FISIOLOGÍA DE LOS PROCESOS INFLAMATORIOS


FISIOLOGÍA DE LOS PROCESOS INFLAMATORIOS


El Laboratorio está integrado por tres grupos que exploran distintos aspectos de la biología celular y molecular en patologías en donde la respuesta inflamatoria juega un rol central en la evolución de las mismas.


GRUPO 1

Director: Martín A. Isturiz
Investigador Superior CONICET
 isturiz@hematologia.anm.edu.ar 

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INTEGRANTES DEL GRUPO:

  • Bárbara Rearte Investigadora Asistente CONICET. Director: Martín Isturiz
  • Lic. Florencia Todero Becaria inicial ANCyPT. Dir. Dra. Bárbara Rearte. 

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

Estrategias para revertir la inmunosupresión inducida por endotoxinas bacterianas.
Los fenómenos inflamatorios sistémicos (SIRS: systemicinflammatory response syndrome) se caracterizan porque pasada la etapa pro-inflamatoria propiamente dicha, suelen entrar en una etapa anti-inflamatoria que, habitualmente, concluye en una profunda inmunosupresión que permite la infección por microorganismos oportunistas.

Nuestro grupo trabaja, esencialmente, en estrategias que permitan revertir la inmunosupresión inducida por SIRS, especialmente por endotoxinas bacterianas (LPS), como una forma más racional de enfocar el problema de las sepsis inducidas por bacterias Gram negativas -portadoras de LPS- y que, eventualmente, permita la recuperación de la función inmune y plantearse estrategias terapéuticas más adecuadas para esos pacientes. Trabajan en modelos murinos.

La sepsis, o sus variantes de grado como el síndrome séptico, la sepsis tardía o el shock séptico, son los SIRS más frecuentes con una mortalidad de alrededor del 50% en pacientes en salas de terapia intensiva. En los últimos 30 años prácticamente no ha habido modificación de las tasas de mortalidad que, histórica y actualmente, han sido/ son tratados con terapias antiinflamatorias de distinto tipo (corticoides, anticuerpos contra diferentes citoquinas pro-inflamatorias, antagonistas de LPS, etc). Esto determina que otras estrategias son necesarias, tema que ocupa a unos pocos laboratorios en el mundo, entre los cuales nos encontramos.


PUBLICACIONES

  1. Immature myeloid Gr-1+ CD11b+ cells from lipopolysaccharide-immunosuppressed mice acquire inhibitory activity in the bone marrow and migrate to lymph nodes to exert their suppressive function. Landoni VI, Martire-Greco D, Rodriguez-Rodrigues N, Chiarella P, Schierloh P, Isturiz MA, Fernández GC. Clin Sci (Lond). 2016 Feb 1;130(4):259-71. doi: 10.1042/CS20150653. Epub 2015 Nov 18.
  2. all-trans-retinoic acid improves immunocompetence in a murine model of lipopolysaccharide-induced immunosuppression. Martire-Greco D, Landoni VI, Chiarella P, Rodriguez-Rodrigues N, Schierloh P, Rearte B, Isturiz MA, Fernandez GC. Clin Sci (Lond). 2014 Mar;126(5):355-65. doi: 10.1042/CS20130236
  3. Dehydroepiandrosterone and metyrapone partially restore the adaptive humoral and cellular immune response in endotoxin immunosuppressed mice. Rearte B, Maglioco A, Machuca D, Greco DM, Landoni VI, Rodriguez-Rodrigues N, Meiss R, Fernández GC, Isturiz MA. Innate Immun. 2014 Aug;20(6):585-97. doi: 10.1177/1753425913502243. Epub 2013 Sep 18.
  4. Interleukin-10 controls human peripheral PMN activation triggered by lipopolysaccharide.Martire-Greco D, Rodriguez-Rodrigues N, Landoni VI, Rearte B, Isturiz MA, Fernández GC. Cytokine. 2013 Jun;62(3):426-32. doi: 10.1016/j.cyto.2013.03.025. Epub 2013 Apr 16
  5. The oxidative stress induced in vivo by Shiga toxin-2 contributes to the pathogenicity of haemolytic uraemic syndrome. Gomez SA, Abrey-Recalde MJ, Panek CA, Ferrarotti NF, Repetto MG, Mejías MP, Fernández GC, Vanzulli S, Isturiz MA, Palermo MS. Clin Exp Immunol. 2013 Sep;173(3):463-72. doi: 10.1111/cei.12124.
  6. Functional capacity of Shiga-toxin promoter sequences in eukaryotic cells. Bentancor LV, Bilen MF, Mejías MP, Fernández-Brando RJ, Panek CA, Ramos MV, Fernández GC, Isturiz M, Ghiringhelli PD, Palermo MS. PLoS One. 2013;8(2):e57128. doi: 10.1371/journal.pone.0057128. Epub 2013 Feb 22.
  7. Shiga toxin 1 induces on lipopolysaccharide-treated astrocytes the release of tumor necrosis factor-alpha that alter brain-like endothelium integrity. Landoni VI, Schierloh P, de Campos Nebel M, Fernández GC, Calatayud C, Lapponi MJ, Isturiz MA. PLoS Pathog. 2012;8(3):e1002632. doi: 10.1371/journal.ppat.1002632. Epub 2012 Mar 29.
  8. Cytokine production is altered in monocytes from children with hemolytic uremic syndrome.Fernández GC, Ramos MV, Landoni VI, Bentancor LV, Fernández-Brando RJ, Exeni R, Laso Mdel C, Exeni A, Grimoldi I, Isturiz MA, Palermo MS. J Clin Immunol. 2012 Jun;32(3):622-31. doi: 10.1007/s10875-011-9646-z. Epub 2012 Jan 8.
  9. Tolerance to lipopolysaccharide promotes an enhanced neutrophil extracellular trapsformation leading to a more efficient bacterial clearance in mice. Landoni VI, Chiarella P, Martire-Greco D, Schierloh P, van-Rooijen N, Rearte B, Palermo MS, Isturiz MA, Fernández GC. Clin Exp Immunol. 2012 Apr;168(1):153-63. doi: 10.1111/j.1365-2249.2012.04560.x.
  10. Tyrosine isomers mediate the classical phenomenon of concomitant tumor resistance.Ruggiero RA, Bruzzo J, Chiarella P, di Gianni P, Isturiz MA, Linskens S, Speziale N, Meiss RP, Bustuoabad OD, Pasqualini CD. Cancer Res. 2011 Nov 15;71(22):7113-24. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0581
  11. Paracrine regulation of megakaryo/thrombopoiesis by macrophages. D’Atri LP, Pozner RG, Nahmod KA, Landoni VI, Isturiz M, Negrotto S, Schattner M. Exp Hematol. 2011 Jul;39(7):763-72. doi: 10.1016/j.exphem.2011.03.009. Epub 2011 Apr 15.
  12. Antibody response to Shiga toxins in Argentinean children with enteropathic hemolytic uremic syndrome at acute and long-term follow-up periods. Fernández-Brando RJ, Bentancor LV, Mejías MP, Ramos MV, Exeni A, Exeni C, Laso Mdel C, Exeni R, Isturiz MA, Palermo MS. PLoS One. 2011 Apr 29;6(4):e19136. doi:10.1371/journal.pone.0019136.
  13. Model of polymicrobial peritonitis that induces the proinflammatory and immunosuppressive phases of sepsis. Barrera G, Landoni V, Martire-Greco D, Chiarella P, Meiss R, Gómez SA, Alves-Rosa F, Rearte B, Isturiz M, Palermo MS, Fernández GC. Infect Immun. 2011 Mar;79(3):1280-8. doi: 10.1128/IAI.01127-10

    GRUPO 2

Director: Dra. Gabriela C. Fernández
Investigadora Independiente CONICET
gfernandez@hematologia.anm.edu.ar

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INTEGRANTES DEL GRUPO:

  • Dra. Verónica Landoni. Investigador Adjunto CONICET .
  • Dra. Daiana Martire-Greco.Becaria Post-Doctoral CONICET .Directora: Gabriela C. Fernández.
  • Lic. Luis Castillo .Becario Doctoral Latinoamericana CONICET .Directora: Gabriela C. Fernández.

LINEAS DE INVESTIGACIÓN:

  • Influencia de las NETs en el daño endotelial mediado por la toxina Shiga en el contexto de plaquetas sensibilizadas por el lipopolisacárido.
  • Efecto inmunomodulador del Ácido all-trans Retinoico (ATRA) como estrategia para la reversión de la inmunosupresión asociada a procesos infecciosos en un modelo murino.
  • Efectos del Ácido all-transRetinoico sobre la respuesta inmune y coagulación de ratones hiperglucémicos.
  • Respuesta del sistema inmunológico en un modelo de sepsis y neumonía causado por Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasa en murinos inmunocompetentes e inmunosuprimidos

Nuestras líneas se centran en el estudio de los polimorfonucleares neutrófilos (PMN) y de la influencia que sus mecanismos microbicidas tienen en distintas patologías. Así, una de nuestras líneas de investigación se basa en el estudio del rol de la netosis sobre el daño endotelial en respuesta al agente etiológico del Síndrome Urémico Hemolítico, la toxina Shiga. Por otra parte, si bien el PMN es una célula terminal básicamente inflamatoria, en distintos contextos patológicos se observa la expansión de una población precursora de estos PMN (las llamadas “myeloid-derived suppressor cells”) con funciones supresoras. Estas células pueden ser claves en el desarrollo de mecanismos de inmunosupresión en la sepsis. Esto dio lugar a una segunda línea de investigación que evalúa de qué manera esta población supresora puede ser modulada por el ácido all-trans retinoico (ATRA), un derivado de la vitamina A, en un modelo murino de inmunosupresión por lipopolisacáridos bacterianos, modelo que representa la inmunosupresión observada tardíamente en pacientes sépticos. Dadas las funciones inmunomoduladoras del ATRA, nuestra tercer línea de investigación explora la aplicación de esta droga como activador de la respuesta contra infecciones en un modelo murino de hiperglucemia, con posibles aplicaciones en diabetes.


PUBLICACIONES

  1. Prokaryotic RNA Associated to Bacterial Viability Induces Polymorphonuclear Neutrophil Activation.
    Rodriguez-Rodrigues N, Castillo LA, Landoni VI, Martire-Greco D, Milillo MA, Barrionuevo P, Fernández GC.
    Front Cell Infect Microbiol. 2017 Jul 6;7:306. doi: 10.3389/fcimb.2017.00306. eCollection 2017.
  2. Massive plasmablast response elicited in the acute phase of hantavirus pulmonary syndrome.
    García M, Iglesias A, Landoni VI, Bellomo C, Bruno A, Córdoba MT, Balboa L, Fernández GC, Sasiain MD, Martínez VP, Schierloh P.
    Immunology. 2017 May;151(1):122-135. doi: 10.1111/imm.12713. Epub 2017 Feb 9.
  3. Novel Use of All-Trans-Retinoic Acid in A Model of Lipopolysaccharide-Immunosuppression to Decrease the Generation of Myeloid-Derived Suppressor Cells by Reducing the Proliferation of CD34+ Precursor Cells.
    Martire-Greco D, Rodriguez-Rodrigues N, Castillo LA, Vecchione MB, de Campos-Nebel M, Córdoba Moreno M, Meiss R, Vermeulen M, Landoni VI, Fernandez GC.
    Shock. 2017 Jul;48(1):94-103. doi: 10.1097/SHK.0000000000000812.
  4. Immature myeloid Gr-1+ CD11b+ cells from lipopolysaccharide-immunosuppressed mice acquire inhibitory activity in the bone marrow and migrate to lymph nodes to exert their suppressive function.
    Landoni VI, Martire-Greco D, Rodriguez-Rodrigues N, Chiarella P, Schierloh P, Isturiz MA, Fernández GC.
    Clin Sci (Lond). 2016 Feb;130(4):259-71. doi: 10.1042/CS20150653.Epub 2015 Nov 18.
  5. Mediators and molecular pathways involved in the regulation of neutrophil extracellular trap formation mediated by activated platelets.
    Carestia A, Kaufman T, Rivadeneyra L, Landoni VI, Pozner RG, Negrotto S, D’Atri LP, Gómez RM, Schattner M.
    J Leukoc Biol. 2016 Jan;99(1):153-62. doi: 10.1189/jlb.3A0415-161R. Epub 2015 Aug 28.


GRUPO 3

Director: Dra. Paula Barrionuevo
Investigadora Independiente
pbarrion2004@yahoo.com.ar
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INTEGRANTES DEL GRUPO: