GENÉTICA DE NEOPLASIAS LINFOIDES

GENÉTICA DE NEOPLASIAS LINFOIDES


Directora: Irma Slavutsky
Investigadora Principal CONICET
islavutsky@hematologia.anm.edu.ar
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INVESTIGADORES:

    • Flavia Stella, Convenio Univ. de Morón-IMEX-Academia Nacional de Medicina
    • Dra Estela Pedrazzini, Convenio UNNOBA.IMEX-Academia Nacional de Medicina
    • Dra Carmen Stanganelli, Jefa Laboratorio Patología Molecular

BECARIOS:

      • Andrea Krzywinski, Beca Inicial ANPCyT
      • Camila Galvano, Beca Inicial ANPCyT

TESINISTAS DE GRADO Y DE MAESTRIA:

  • Mauro García Montenegro, Tesis Maestría Biología Molecular Médica, UBA
  • Est. Leticia Giselle Guasch, Tesina Licenciatura en Genética, Univ. de Morón

El interés de nuestro Laboratorio se centra en estudios genéticos y epigenéticos en neoplasias linfoides a células B maduras, tendiente a una mejor comprensión del comportamiento biológico de estas entidades así como al desarrollo de técnicas que aporten al diagnóstico y/o pronóstico de las mismas.

LINEAS DE INVESTIGACIÓN

– Caracterización de rearreglos genómicos a nivel citogenético, molecular y citomolecular tendiente a individualizar alteraciones específicas que permitan establecer grupos de riesgo, detectar enfermedad mínima residual y respuesta al tratamiento.

Las neoplasias linfoides abarcan un grupo heterogéneo de subtipos histológicos con una alta variabilidad en la evolución clínica de los pacientes, observándose casos que presentan una larga sobrevida con muy poco requerimiento terapéutico en tanto que otros mueren rápidamente a causa de una rápida progresión de la enfermedad a pesar de los tratamientos específicos. Las causas de este comportamiento variable son aún desconocidas, no existiendo marcadores biológicos capaces de predecir esta evolución heterogénea.Si bien en las últimas décadas se han logrado importantes avances en la identificación de factores pronóstico, el perfil genético del tumor surge como el más importante en relación a la sobrevida del paciente y la respuesta al tratamiento.

– Análisis de regiones teloméricas y de los genes que las regulan, su correlación con los factores pronóstico de estas patologías y su participación en el desarrollo y progresión neoplásica.

Los telómeros son complejos nucleoproteicos especiales, ubicados en los extremos de los cromosomas eucarióticos, que cumplen un rol esencial en la preservación de la estabilidad e integridad cromosómica. Se encuentran formados por secuencias altamente conservadas (TTAGGG, en humanos) repetidas en tandem, asociadas a proteínas de unión a telómeros. En cada división celular, los telómeros sufren pérdidas progresivas de sus secuencias repetitivas. El acortamiento de la longitud telomérica (LT) constituye una de las alteraciones genéticas adquiridas más tempranas y prevalentes en el proceso de múltiples pasos que lleva a la transformación maligna, determinando una reducción de la capacidad replicativa de la célula y aumentando la probabilidad de producir errores capaces de generar cambios genómicos importantes para el desarrollo neoplásico. Modificaciones en la expresión de los genes que codifican para las proteínas de unión a telómeros, pueden alterar estos mecanismos regulatorios llevando a disfunción telomérica.

– Análisis de patrones de expresión génica de potencial valor pronóstico

Uno de los desafíos actuales en neoplasias linfoides es la identificación de nuevos marcadores moleculares involucrados en el proceso de iniciación, progresión y respuesta al tratamiento. El análisis de microarrays y las técnicas de secuenciación masiva han hecho factible profundizar estos aspectos permitiendo la detección de genes diferencialmente expresados, y mutaciones nuevas cuyo estudio resulta de importancia a nivel clínico y patogénico. En este contexto, se enmarca también el análisis de los RNAs no codificantes que actúan como reguladores negativos de la expresión génica, modulando transcriptos involucrados en diferentes procesos celulares, que pueden constituirse en marcadores de valor pronóstico, cuya evaluación podría ser de importancia en la caracterización biológica de estas entidades.

– Estudio de mecanismos epigenéticos asociados a progresión neoplásica.

El proceso de iniciación y/o progresión neoplásica se encuentra asociado a cambios epigenéticos que modifican el patrón de expresión de genes, sin que medie alteración de la secuencia primaria de nucleótidos. Entre ellos, la metilación del ADN es un mecanismo epigenético por el cual la transcripción de genes puede ser inactivada mediante la unión covalente de un grupo metilo al residuo de citosina del dinucleótidoCpG por acción de metiltransferasas. El patrón de metilación del ADN se encuentra profundamente alterado en las neoplasias humanas. Este proceso se inicia tempranamente, comprometiendo a la célula neoplásica en un camino de transducción de señales alterado, que se incrementa durante la progresión tumoral.


PUBLICACIONES:

  1. Distinctive IGHV gene usage and stereotyped receptors in South American patients with chronic lymphocytic leukemia.
    Stanganelli C, Torres DC, Ortega C, Sotelo N, Márquez ME, Segges P, Muniz MTC, Bigni RS, Campregher PV, Sabino A, Gomes CP, de Chauffaille MLLF, Arrais Rodrigues C, Yamamoto M, Abdelhay E, Cabrera J, Deglesne PA, López JL, Galvano C, Krzywinski A, Bezares R, Lang C, Zanella L, Agriello E, Cabrejo M, Gabús R, Dighiero G, Oppezzo P, Hassan R, Slavutsky I; Latin American Group of Chronic Lymphocytic Leukemia (LAG-CLL). HematolOncol. 2019 Aug 1.doi: 10.1002/hon.2661. [Epub ahead of print] No abstract available.
    PMID: 31373034
  2. Analysis of basal chromosome instability in patients with chronic lymphocytic leukaemia.
    Palmitelli M, Stanganelli C, Stella F, Krzywinski A, Bezares R, González Cid M, Slavutsky I.
    2019 Apr 30.pii: gez009. doi: 10.1093/mutage/gez009. [Epubahead of print]
    PMID: 31037299
  3. Differential expression of long non-coding RNAs are related to proliferation and histological diversity in follicular lymphomas.
    Roisman A, Castellano G, Navarro A, Gonzalez-Farre B, Pérez-Galan P, Esteve-Codina A, Dabad M, Heath S, Gut M, Bosio M, Bellot P, Salembier P, Oliveras A, Slavutsky I, Magnano L, Horn H, Rosenwald A, Ott G, Aymerich M, López-Guillermo A, Jares P, Martín-Subero JI, Campo E, Hernández L.
    Br J Haematol. 2019 Feb;184(3):373-383. doi: 10.1111/bjh.15656. Epub 2018 Nov 22. PMID:30565652
  4. Expression of the transcribed ultraconserved region 70 and the related long non-coding RNA AC092652.2-202 has prognostic value in Chronic Lymphocytic Leukaemia.
    Bomben R, Roisman A, D’Agaro T, Castellano G, Baumann T, Delgado J, López-Guillermo A, Zucchetto A, Dal-Bo M, Bravin V, Slavutsky I, Vlasova A, Guigó R, Martin-Subero JI, Chapaprieta V, Beekman R, Martin-García D, Beà S, Salaverria I, Aymerich M, Campo E, Gattei V, Hernández L.
    Br J Haematol. 2019 Mar;184(6):1045-1050. doi: 10.1111/bjh.15237. Epub 2018 Apr 24. No abstractavailable. PMID:29687884
  5. Effects of rapamycin in combination with fludarabine on primary chronic lymphocytic leukemia cells.
    Rodriguez CM, Bussi C, Arroyo DS, Sastre D, Heller V, Stanganelli C, Slavutsky I, Iribarren P. Leuk Lymphoma. 2019 May;60(5):1299-1303. doi: 10.1080/10428194.2018.1529309. Epub 2018 Nov 8. No abstractavailable. PMID: 30407097
  6. A three miRNA-classifier as a new prognostic tool in mycosis fungoides
    Slavutsky I.
    J Lab Presic Med 2018 Jun; 3: 56 (1-3) (Editorial). jlpm.amegroups.com
  7. Intracytoplasmic filamentous inclusions and IGHV rearrangements in a patient with chronic lymphocytic leukemia.
    Rodríguez CM, Stanganelli C, Bussi C, Arroyo D, Sastre D, Heller V, Iribarren P, Slavutsky I.
    Leuk Lymphoma. 2018 May;59(5):1239-1243. doi: 10.1080/10428194.2017.1370549. Epub 2017 Sep 3. No abstractavailable.
    PMID:28868956
  8. miR-17-92 cluster dysregulation in lymphoid malignancies: Its role in lymphomagenesis.
    Roisman A, Slavutsky I.
    ClinOncol 2017; 2: 1210. (Editorial).Published 20 Feb, 2017
  9. Metabolically healthy obese women have longer telomere length than obese women with metabolic syndrome.
    Iglesias Molli AE, Panero J, Dos Santos PC, González CD, Vilariño J, Sereday M, Cerrone GE, Slavutsky I, Frechtel GD.
    PLoS One. 2017 Apr 6;12(4):e0174945. doi: 10.1371/journal.pone.0174945. eCollection 2017.
    PMID: 28384193
  10. Sphingosine kinase 1 participates in the activation, proliferation and survival of chronic lymphocytic leukemia cells.
    Almejún MB, Borge M, Colado A, Elías EE, Podaza E, Risnik D, De Brasi CD, Stanganelli C, Slavutsky I,Cabrejo M, Fernández-Grecco H, Bezares RF, Cranco S, Burgos RÁ, Sánchez-Ávalos JC, Oppezzo P, Giordano M, Gamberale R.
    Haematologica. 2017 Jul;102(7):e257-e260. doi: 10.3324/haematol.2017.167353. Epub 2017 Mar 30. No abstractavailable.
    PMID: 28360148
  11. The kinase inhibitors R406 and GS-9973 impair T cell functions and macrophage-mediated anti-tumor activity of rituximab in chronic lymphocytic leukemia patients.
    Colado A, Almejún MB, Podaza E, Risnik D, Stanganelli C, Elías EE, Dos Santos P, Slavutsky I, Fernández Grecco H, Cabrejo M, Bezares RF, Giordano M, Gamberale R, Borge M.
    Cancer ImmunolImmunother. 2017 Apr;66(4):461-473. doi: 10.1007/s00262-016-1946-y. Epub 2016 Dec 23.
    PMID: 28011996
  12. Gene polymorphism profiles of drug-metabolising enzymes GSTM1, GSTT1 and GSTP1 in an Argentinian population.
    Weich N, Roisman A, Cerliani B, Aráoz HV, Chertkoff L, Richard SM, Slavutsky I, Larripa IB, Fundia AF.
    Ann Hum Biol. 2017 Jun;44(4):379-383. doi: 10.1080/03014460.2016.1259429. Epub 2016 Nov 28.
    PMID: 27892694
  13. Telomere protein complexes and their role in lymphoid malignancies.
    Panero J, Santos PD, Slavutsky I. Front Biosci (Schol Ed). 2017 Jan 1;9:17-30.
    PMID: 27814571
  14. Dysregulation of H/ACA ribonucleoprotein components in chronic lymphocytic leukemia.
    Dos Santos PC, Panero J, Stanganelli C, Palau Nagore V, Stella F, Bezares R, Slavutsky I.
    PLoS One. 2017 Jun 30;12(6):e0179883. doi: 10.1371/journal.pone.0179883. eCollection 2017. PMID:28666010Free PMC Article
  15. Genomic imbalances and microRNA transcriptional profiles in patients with mycosis fungoides.
    Garaicoa FH, Roisman A, Arias M, Trila C, Fridmanis M, Abeldaño A, Vanzulli S, Narbaitz M, Slavutsky I. Tumour Biol. 2016 Oct;37(10):13637-13647. Epub 2016 Jul 29.
    PMID: 27473081
  16. SOXC and MiR17-92 gene expression profiling defines two subgroups with different clinical outcome in mantle cell lymphoma.
    Roisman A, HuamánGaraicoa F, Metrebian F, Narbaitz M, Kohan D, GarcíaRivello H, Fernandez I, Pavlovsky A, Pavlovsky M, Hernández L, Slavutsky I. Genes Chromosomes Cancer. 2016 Jun;55(6):531-40. doi: 10.1002/gcc.22355. Epub 2016 Apr 5.
    PMID: 26998831
  17. Specific Preferences in Lineage Choice and Phenotypic Plasticity of Glioma Stem Cells Under BMP4 and Noggin Influence.
    VidelaRichardson GA, García CP, Roisman A, Slavutsky I, FernándezEspinosa DD, Romorini L, Miriuca SG, Arakaki N, Martinetto H, Scassa ME, Sevlever GE. Brain Pathol2016 Jan;26(1):43-61. doi: 10.1111/bpa.12263. Epub 2015 May 19. PMID: 25808628
  18. Acquired TERT promoter mutations stimulate TERT transcription in mantle cell lymphoma.
    Panero J, Alves-Paiva RM, Roisman A, Santana-Lemos BA, Falcão RP, Oliveira G, Martins D, Stanganelli C, Slavutsky I, Calado RT.
    Am J Hematol. 2016 May;91(5):481-5. doi: 10.1002/ajh.24324. Epub 2016 Apr 4.
    PMID: 26852175 Free article
  19. A der(11)t(4;11)(q21;p15) in a T-ALL/LBL patient
    Colli S, Furforo L, RojoPisarello E, Maidana M, Martín C,Bordone J, Slavutsky I.
    Cancer Genet 2016Apr;209(4):166-70. doi: 10.1016/j.cancergen.2016.01.001. Epub 2016 Jan12.
    PMID: 26883452
  20. SOXC and MiR17-92 gene expression profiling defines two subgroups with different clinical outcome in mantle cell lymphoma.
    Roisman A, HuamánGaraicoa F, Metrebian F, Narbaitz M, Kohan D, GarcíaRivello H, Fernandez I, Pavlovsky A, Pavlovsky M, Hernández L, Slavutsky I. Genes Chromosomes Cancer. 2016 Jun;55(6):531-40. doi: 10.1002/gcc.22355. Epub 2016 Apr 5. PMID: 26998831
  21. Cytogenetic Alterations in Multiple Myeloma: Prognostic Significance and the Choice of Frontline Therapy.Stella F, Pedrazzini E, Agazzoni M, Ballester O, Slavutsky I.Cancer Invest. 2015 Nov 26;33(10):496-504. doi: 10.3109/07357907.2015.1080833. Epub 2015 Oct 27.PMID:2650645
  22. Differential Expression of Non-Shelterin Genes Associated with High Telomerase Levels and Telomere Shortening in Plasma Cell Disorders.Panero J, Stella F, Schutz N, Fantl DB, Slavutsky I. PLoS One. 2015 Sep 14;10(9):e0137972. doi: 10.1371/journal.pone.0137972. eCollection 2015. PMID:26366868
  23. Telomere shortening associated with increased genomic complexity in chronic lymphocytic leukemia.Dos Santos P, Panero J, Palau Nagore V, Stanganelli C, Bezares RF, Slavutsky I.Tumour Biol. 2015 Nov;36(11):8317-24. doi: 10.1007/s13277-015-3556-2. Epub 2015 May 26. PMID:26008147
  24. Specific Preferences in Lineage Choice and Phenotypic Plasticity of Glioma Stem Cells Under BMP4 and Noggin Influence.Videla Richardson GA, Garcia CP, Roisman A, Slavutsky I, Fernandez Espinosa DD, Romorini L, Miriuka SG, Arakaki N, Martinetto H, Scassa ME, SevleverGE.BrainPathol. 2015 Mar 23. doi: 10.1111/bpa.12263. [Epubahead of print] PMID:25808628
  25. SOX11 expression in chronic lymphocytic leukemia correlates with adverse prognostic markers.Roisman A, Stanganelli C, Nagore VP, Richardson GV, Scassa ME, Bezares RF, Cabrejo M, Slavutsky I. Tumour Biol. 2015 Jun;36(6):4433-40. doi: 10.1007/s13277-015-3083-1. Epub 2015 Jan 22. PMID:25608839
  26. Absolute qPCR for measuring telomere length in bone marrow samples of plasma cell disorders.Panero J, O’Callaghan NJ, Fenech M, Slavutsky I.MolBiotechnol. 2015 Feb;57(2):155-9. doi: 10.1007/s12033-014-9811-8.PMID:25311116
  27. Genetic characterization and clinical implications of human papillomavirus type 16 (HPV16) variants from northeastern Argentina.Badano I, Totaro ME, Culasso AC, Sanabria DJ, Schurr TG, Balette IC, Roisman A, Basiletti J, Picconi MA, Campos RH, Liotta DJ. Infect Genet Evol. 2015 Jan;29:103-9. doi: 10.1016/j.meegid.2014.11.013. Epub 2014 Nov 20. PMID: 25461847
  28. Quantitative analysis of CKS1B mRNA expression and copy number gain in patients with plasma cell disorders.Stella F, Pedrazzini E, Baialardo E, Fantl DB, Schutz N, Slavutsky I.Blood Cells Mol Dis. 2014 Sep;53(3):110-7. doi: 10.1016/j.bcmd.2014.05.006. Epub 2014 Jun 25.PMID:24973170
  29. [Expression of SOX11 transcription factor. Its implication in mantle cell lymphoma].Roisman A, Slavutsky I.Medicina (B Aires). 2014;74(2):140-6. Review. Spanish. PMID:24736261
  30. Glutathione S-transferase gene polymorphisms in celiac disease and their correlation with genomic instability phenotype.Fundia AF, Weich N, Crivelli A, La Motta G, Larripa IB, Slavutsky I. Clin Res HepatolGastroenterol. 2014 Jun;38(3):379-84. doi: 10.1016/j.clinre.2014.01.007. Epub 2014 Feb 22. PMID:24565472
  31. Expression profile of shelterin components in plasma cell disorders. Clinical significance of POT1 overexpression.Panero J, Stanganelli C, Arbelbide J, Fantl DB, Kohan D, GarcíaRivello H, Rabinovich GA, Slavutsky I. Blood Cells Mol Dis. 2014 Feb-Mar;52(2-3):134-9. doi: 10.1016/j.bcmd.2013.10.002. Epub 2013 Nov 14. PMID:24239198
  32. Glutathione S-transferase P1 mRNA expression in plasma cell disorders and its correlation with polymorphic variants and clinical outcome.Stella F, Weich N, Panero J, Fantl DB, Schutz N, Fundia AF, Slavutsky I.CancerEpidemiol. 2013 Oct;37(5):671-4. doi: 10.1016/j.canep.2013.07.004. Epub 2013 Aug 14. PMID:23953887
  33. Immunoglobulin gene rearrangements and mutational status in argentinian patients with chronic lymphocytic leukemia.Stanganelli C, Travella A, Bezares R, Slavutsky I.Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013 Aug;13(4):447-457.e2. doi: 10.1016/j.clml.2013.02.019. Epub 2013 May 9.PMID:23665144
  34. Structural alterations in chronic lymphocytic leukaemia. Cytogenetic and FISH analysis.Travella A, Ripollés L, Aventin A, Rodríguez A, Bezares RF, Caballín MR, Slavutsky I.HematolOncol. 2013 Jun;31(2):79-87. doi: 10.1002/hon.2025. Epub 2012 Sep 7. Erratum in: HematolOncol. 2013 Spe;31(3):168.
    PMID:22961973
  35. Expression in Chronic Lymphocytic Leukemia. Correlation with Clinical and BiologicalPrognostic Factors
    Ana Travella, JulietaPanero, Carmen Stanganelli, RaimundoBezares, Irma Slavutsky Open Journal of Blood Diseases Vol.3 No.3A,  Pub. Date: September 30, 2013 
  36. Expression profile of telomere-associated genes in multiple myeloma.Díaz de la Guardia R, Catalina P, Panero J, Elosua C, Pulgarin A, López MB, Ayllón V, Ligero G, Slavutsky I, Leone PE. J Cell Mol Med. 2012 Dec;16(12):3009-21. doi: 10.1111/j.1582-4934.2012.01628.x.
  37. Newrecurrent chromosome alterations in patients with multiple myeloma andplasma cell leukemia.
    Stella F, Pedrazzini E, Rodríguez A, Baialardo E, Kusminsky G, Arbelbide J, Fantl DB, Slavutsky I. CytogenetGenome Res. 2011;134(4):249-59. doi: 10.1159/000329479. Epub 2011 Jul 5

PUBLICACIONES EN DIFUSIÓN

  1. Expresión del factor de transcripción SOX11. Su implicancia en el linfoma de células del manto. ROISMAN A, SLAVUTSKY I. Medicina 2014; 74:140-6.
  2. Análisis del estatus mutacional y rearreglos del gen IGHV en pacientes con leucemia linfocítica crónica y linfoma de células del manto. STANGANELLI C, DOS SANTOS P, PANERO J, SANTANA BA, CALADO R, SLAVUTSKY I. Hematología 2016; 20: 274-283.
  3. Aportes de la citogenética y la biología molecular al estudio de los linfomas cutáneos primarios. SLAVUTSKY I. Revista Laboratorio Bioprofarma. 2016.
  4. Nuevas mutaciones en leucemia linfocítica crónica. DOS SANTOS P, SLAVUTSKY I. Hematologia 2017; 21: 398-404.
  5. Evaluación del significado pronóstico del tamaño del clon con deleción 13q14 en pacientes con leucemia linfocítica crónica. PALAU NAGORE V, BRIZUELA B, GIERE I, STELLA F, STANGANELLI C, BEZARES R, RODRIGUEZ A, PAVLOVSKY C, PAVLOVSKY MA, SLAVUTSKY I. Hematología 2018; 22: 21-7.
  6. Receptores estereotipados en pacientes con leucemia linfocítica crónica. Frecuencia y distribución en diferentes países de Latinoamérica. STANGANELLI C, SOTELO N, MÁRQUEZ ME, CABRERA J, DEGLESNE PA, LÓPEZ JL, BEZARES R, GABÚS R, OPPEZZO P, SLAVUTSKY I, GRUPO LATINOAMERICANO DE LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA (GLA-LLC). Hematología 2018; 22: 13-20.
  7. Mutations of TP53 in chronic lymphocytic leukemia. Clinical impact and methodological considerations. HASSAN R, TORRES DC, STANGANELLI C, LIMA L, SEGGES P, FERRERIRA G, EMMEL V, VERA-LOZADA G, DE SOUZA FERNANDES T, CAMPOS LIMA M, ABDELHAY E, SLAVUTSKY I. Hematología 2018 (Número extraordinario): 22: 26-32.
  8. Estudios citogenéticos y citomoleculares en desórdenes a células plasmáticas: Importancia de los rearreglos estructurales que involucran al cromosoma 1. Stella F., Pedrazzini E, Baiakardi E, Slavutsky IRev de la Fac de Cs Exactas, Quím y Nat, Univ de Morón 2013; 11: 111-128.
  9. Anomalías cromosómicas estructurales nuevas en leucemia linfocítica crónica. Su valor pronóstico. Hematología 2011; 6: 8-19. http://www.sah.org.ar/revista/numeros/vol16.n1.8-19.pdf