INMUNIDAD INNATA

INMUNIDAD INNATA


Directora: Analía Trevani.
Ph.D. 1996, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires. Investigadora Independiente CONICET
analiatrevani@gmail.com
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INTEGRANTES::

  • Dra. Carolina Jancic. Investigadora Adjunta del CONICET
  • Dr. Jeremías Galletti. Investigador Adjunto Clínico CONICET
  • Dra. Florencia Sabbione.Becaria Post Doctoral CONICET – Directora: Dra. Analía Trevani.
  • Lic. Maximiliano Miglio RodríguezBecario doctoral CONICET. Director: J Galletti
  • Lic. Irene Keitelman. Becaria doctoral del CONICET.Directora: Analía Trevani.
  • Maiumi Shiromizu. Becaria Doctoral ANCyPT – Dir.: Dra. Analía Trevani


LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

 

Nuestro grupo estudia mecanismos involucrados en la activación de respuestas inmunes innatas. Nuestras investigaciones están centradas en dos ejes temáticos:

  1. La identificación de factores capaces de inducir la activación o la muerte de los neutrófilos y el estudio de los mecanismos que controlan diversas respuestas mediadas por estas células. 2) El estudio de los mecanismos que regulan la función de los linfocitos T γδ y la forma en que estas células interactúan con los neutrófilos. Los neutrófilos son los leucocitos más abundantes en circulación. Son células fagocíticas profesionales que cumplen un papel crítico en la defensa antiinfecciosa, pero que, debido a su capacidad proinflamatoria también pueden mediar extenso daño de tejidos. Durante muchos años el rol de los neutrófilos en la inmunidad fue circunscripto a su función microbicida, sin embargo, investigaciones más recientes sugirieron que también pueden condicionar el curso de las respuestas inmunes adaptativas. Las células T γδ expresan un receptor de antígeno heterodimérico integrado por las cadenas γ y δ con un repertorio restringido. En el ser humano constituyen del 1 al 10% de los linfocitos T circulantes y su proporción es mayor en otras localizaciones, como en piel y mucosas. Los linfocitos T γδ participan en la inmunidad frente a patógenos y tumores, en el desarrollo de patologías autoinmunes, en la regulación de la respuesta inmune, en el control de la integridad de los epitelios y en fenómenos de reparación tisular. Reconocen, fundamentalmente, moléculas cuya expresión se incrementa en situaciones de estrés, componentes microbianos y moléculas no clásicas del complejo mayor de histocompatibilidad. Las células T γδ pueden adquirir tempranamente en su desarrollo un fenotipo pre-activado, lo que les permite desplegar rápidamente potentes respuestas citotóxicas y la producción de un amplio abanico de citocinas capaces de modular el desarrollo de la respuesta inmune. A través de nuestras investigaciones hemos contribuido a la identificación de un mecanismo de activación celular inducido por ADN bacteriano que es diferente del mecanismo canónico dependiente de motivos CpG. En continuidad con esos estudios, hemos demostrado que el ADN presente en la matriz extracelular de biofilms bacterianos (bacterias crecidas en comunidad, adheridas a una superficie, inmersas en una matriz que ellas mismas producen) constituye un componente proinflamatorio relevante capaz de inducir la activación de los neutrófilos. Por otra parte, hemos determinado que los neutrófilos secretan interleuquina 1 beta (IL-1 beta), una citoquina proinflamatoria clave involucrada en el desarrollo de procesos inflamatorios. La IL-1 beta es sintetizada como un precursor inactivo que debe ser procesado proteolíticamente para la generación de su forma activa y su secreción. En nuestros estudios determinamos que los neutrófilos procesan la proIL-1 beta a través de un mecanismo que involucra a la caspasa-1 y en consecuencia a la activación de un complejo multiproteico denominado inflamasoma, y por medio de un mecanismo que requiere de la actividad de la elastasa y/o proteinasa 3. También demostramos que la secreción de la IL-1 beta requiere de la producción de especies reactivas derivadas del oxígeno. Las trampas extracelulares liberadas por neutrófilos (NET) son redes conformadas por cromatina con proteínas granulares y citoplasmáticas, que son liberadas por los neutrófilos en respuesta a estimulación por agonistas proinflamatorios o a señales indicadoras de daño celular. Estudios adicionales realizados en nuestro laboratorio permitieron determinar que las NET producidas en respuesta a señales de daño endógenas como los cristales de urato monosódico o el ácido úrico, promueven respuestas proinflamatorias por células epiteliales del tracto respiratorio humano. En el campo de investigación referido a células Tγδ, hemos demostrado que la funcionalidad de las estas células es regulada por los neutrófilos. Determinamos que los neutrófilos inhiben la expresión de marcadores de activación en las células T γδ activadas por fosfoantígeno, como así también la producción de citocinas inflamatorias y su proliferación. Pudimos demostrar además, que este fenómeno esta mediado por la producción y liberación de intermediarios reactivos del oxígeno. En contraposición con estos resultados hemos demostrado que las células T γδ activadas a través de la molécula de CD3 sufren una potenciación de la activación en presencia de neutrófilo. Este fenómeno fue mediado por las serin proteasas derivadas del neutrófilo. . Actualmente nuestras líneas de investigación tienen por objeto: 1) Estudiar los mecanismos moleculares involucrados en la exportación de la IL-1 beta de los neutrófilos. Nuestro objetivo consiste en dilucidar los procesos que conducen a la liberación de la IL-1 beta con el objeto de identificar blancos farmacológicos potenciales para modular su secreción en procesos inflamatorios en los que la IL-1 beta secretada por neutrófilos ejerce un rol relevante.
  2. Determinar el papel de los neutrófilos en la infección inducida por el Virus Sincicial Respiratorio. En particular, estamos interesados en dilucidar el impacto de las NET en la infección y en la respuesta inmune al virus.
  3. Determinar el impacto de la hipertermia dentro del rango febril en el desarrollo de procesos inflamatorios, focalizándonos en la regulación de las funciones efectoras de los neutrófilos.
  4. Estudiar las propiedades inmunomodulatorias de los neutrófilos, analizando la regulación de la funcionalidad de las células T γδ. El objetivo de esta línea de trabajo es dilucidar los mecanismos a través de los cuales los neutrófilos regulan la funcionalidad de las células T γδ activadas por diversos estímulos. También es nuestro interés evaluar la acción de células T γδ sobre los neutrófilos, analizando el tipo de respuesta que los mismos ponen en marcha tras su estimulación por células T γδ.

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