Día Internacional de la Inmunología

En los últimos años, la inmunología se ha convertido en uno de los pilares de la medicina. El sistema inmune está en el centro de enfermedades que van desde el cáncer y las infecciones hasta trastornos autoinmunes, metabólicos y neurológicos.

Asistimos a una revolución diagnóstica y terapéutica impulsada por avances en inmunología clínica, con desarrollos tan diversos como los anticuerpos monoclonales, las terapias celulares, las vacunas de ARNm y la inmunoterapia contra el cáncer. Esta página propone un breve recorrido por los hitos recientes que están transformando la práctica médica.

El desarrollo y uso clínico de anticuerpos monoclonales ha sido uno de los mayores avances terapéuticos, con un crecimiento exponencial en los últimos años. Su capacidad para dirigirse en forma específica contra un blanco molecular los ha convertido en herramientas clave en oncología, enfermedades autoinmunes, infecciosas y trasplantes.

Más allá de los primeros anticuerpos (por ejemplo, los anti-TNF utilizados en reumatología, la paleta actual incluye anticuerpos anti-IL-6, anti-CD20, anti-IgE, anti-BAFF, entre otros), su diseño ha evolucionado. Hoy contamos con anticuerpos humanizados, biespecíficos (cuyo objetivo son dos blancos diferentes en lugar de uno) e incluso conjugados con fármacos o toxinas. En algunos casos, permiten sustituir tratamientos más agresivos o de menor eficacia.

Durante años, la inmunología clínica estuvo centrada en los anticuerpos y la inmunidad humoral. Sin embargo, más recientemente se ha revalorizado la inmunidad celular y la función de los linfocitos T, las células dendríticas, los linfocitos NK y otras células del sistema inmune innato y adaptativo.

Este avance ha sido clave en múltiples áreas: desde la caracterización de subtipos de linfocitos T reguladores y efectores en enfermedades autoinmunes, hasta la manipulación de linfocitos en terapias antitumorales (como los CAR-T). La inmunidad celular también es protagonista en el control de infecciones virales crónicas, la vigilancia inmunológica postrasplante y el desarrollo de vacunas más eficaces.

La posibilidad de estimular, inhibir o redirigir células inmunes abre un importante abanico terapéutico.

Uno de los cambios más significativos ocurrió en la oncología. La introducción de los inhibidores de puntos de control inmunitarios (checkpoint inhibitors), como los anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-CTLA-4, ha modificado la evolución de algunos tumores (por ejemplo, el melanoma o el cáncer de pulmón).

Estos tratamientos no actúan directamente sobre el tumor, sino que reactivan al sistema inmune del propio paciente para que reconozca y ataque a las células malignas.

Las enfermedades autoinmunes han sido otra área profundamente transformada. El uso de terapias biológicas dirigidas ha permitido abandonar el paradigma del inmunosupresor inespecífico y avanzar hacia tratamientos adaptados al perfil de cada paciente.

Fármacos que actúan sobre citoquinas específicas (IL-17, IL-6, interferones, BAFF) o sobre poblaciones celulares concretas (linfocitos B, células T activadas) permiten mayor eficacia con menor toxicidad. La identificación de biomarcadores y perfiles inmunológicos orienta cada vez más la elección terapéutica, abriendo el camino hacia una medicina de precisión.

El desarrollo de vacunas recibió el empuje de nuevas plataformas que demostraron su eficacia durante la pandemia de COVID-19, donde las vacunas con tecnología ARNm tuvieron su bautismo.  Demostraron además seguridad y rapidez en su desarrollo.

Además del ARNm, se están explorando otras plataformas innovadoras: vectores virales, nanopartículas lipídicas y su aplicación a la terapéutica en enfermedades crónicas, infecciones persistentes e incluso como inmunoterapia en cáncer

Al concepto clásico de "vacuna preventiva" se agregarìa el de “herramienta inmunomoduladora”.

La aplicación de técnicas de biología molecular al estudio de ENFERMEDADES genéticAs ha permitido identificar causas monogénicas de Inmunodeficiencias Primarias y de Sindromes Autoinflamatorios, algunas de las cuales eran previamente clasificadas como autoinmunes o inflamatorias. Esto permite no solo el diagnóstico correcto, sino también el uso de tratamientos dirigidos (como inhibidores de IL-1, JAK o terapias génicas en estudio).

La inmunogenómica también tiene impacto en enfermedades comunes: clasificar pacientes, predecir respuesta a terapias y entender mecanismos fisiopatológicos s es cada vez más posible gracias a la integración de datos moleculares e inmunológicos.

En los últimos años, se ha hecho hincapié en el rol del microbioma y en particular de la microbiota intestinal comprendiendo y estudiando su relación con el sistema inmune. Especialmente su composición y diversidad y su influencia en el desarrollo inmunológico, e investigando su relación con enfermedades autoinmunes, inflamatorias, neurológicas y metabólicas.

En resumen, se puede decir que en la actualidad la inmunología clínica es un eje transversal de la medicina moderna.  

Este año la Union Internacional de Sociedades de Inmunologia solicita destacar los progresos realizados en Neurología en el Día de la Inmunología.

NEUROINMUNOMODULATION  Revisión comprensiva de los enfoques actuales

1.- Introducción

La investigación en Neuromodulación está dirigida a aclarar las complejas relaciones que existen entre los sistemas neurológico e inmune y como impactan sobre el funcionamiento del cuerpo humano. Este campo multidisciplinario se focaliza en la forma que el sistema inmune está influenciado por la actividad cerebral y como la función neural es modulada por la transmición de señales inmunológicas. El comprender como estos diferentes sistemas están íntimamente ligados subyace el objetivo de la neuroinmunomodulación. Esta compleja comunicación afecta varios aspectos de nuestras vidas incluyendo salud y enfermedad y cómo reaccionamos a diferentes estímulos del medio ambiente y psicológicos.

Hay remarcables similitudes entre los sistemas neurológicos e inmunológico, los cuales actúan como puentes de unión entre los sistemas internos y el medio ambiente. Sensores especializados están diseñados para detectar señales internas y externas. Por ejemplo, los linfocitos del sistema inmune exhiben receptores celulares y otros fenotipos de células inmunes usan patrones de receptores que reconocen (PRRs) e identifican patógenos. Adicionalmente, receptores en las células inmunes que responden a neurotransmisores y neuropéptidos ejercen influencia sobre los procesos inflamatorios e inmunosupresores. Receptores que reconocen patrones funcionales, incluyendo receptores de tipo Toll, así como también receptores de citoquinas y quimiocinas, los cuales también se encuentran expresados en las neuronas sensoriales. Esto permite el reconocimiento de señales patógenas y externas, modulando la sensibilidad y respuesta de diferentes células neuronales, gliales y periféricas (eg. la estimulación de nociceptores al dolor y a la picazón).

El organismo muestra una amplia distribución de ambos sistemas. Mientras las neuronas usan la expansión de extensos procesos, las células inmunes usan la circulación sanguínea para monitorear los tejidos. Además, ambos sistemas exhiben un nivel elevado de flexibilidad que les permite adaptarse a diferentes situaciones. El sistema inmune defiende el organismo contra infecciones, daño o estrés a través del uso de procesos de resistencia o tolerancia. Nuevas investigaciones han revelado que el sistema inmune también controla el comportamiento, resaltando su función como neuromodulador.

El descubrimiento de la interacción inmuno-neural, han conducido a nuevos campos de estudio llamados neuroinmunomodulación, neuroinmunoendocrinología y psiconeuroinmunología. Es decir, se ha reconocido que las células inmunes pueden sintetizar sus propios factores neuroendocrinos y neuromediadores. Más aún, la respuesta inmune en el desarrollo neural, ha establecido el rol de los componentes del complemento C1q y el impacto de factores como los microrganismos y la microbiota intestinal en la vulnerabilidad a enfermedades neuroinflamatorias. Nuevas evidencias asocian la senescencia inmune con el desarrollo de procesos neurodegenerativos tardíos.

2.- Técnicas de Neuroinmunomodulación

Investigaciones neuroinmunológicas recientes enfatizan la necesidad de enfoques más especializados que la inmunosupresión total en el tratamiento de los trastornos neuroinmunes. De manera de rectificar mutaciones genéticas, métodos tales como depleción celular, edición genética y tratamientos con células madre han obtenido amplia difusión. Diversos métodos de imágenes tales con PET (tomografía de emisión de positrones) y RM (resonancia magnética) de alta resolución han mejorado el estudio de las enfermedades inflamatorias. Las modificaciones genéticas son técnicas vitales para examinar la funcionalidad génica, incluyendo edición genómica y técnicas de blancos génicos, de los cuales CRISSPR/Cas9 es un ejemplo remarcable. Estas nuevas tecnologías han facilitado el estudio de enfermedad neuroinmunológicas infrecuentes tales como la narcolepsia tipo 1, la encefalitis de Rasmussen y el síndrome de Susac. En el campo de la Esclerosis Múltiple los avances en neuroinmunología han sido cruciales para el desarrollo de nuevos tratamientos.

La ontogenética, la estimulación magnética transcraneal y la estimulación cerebral profunda están siendo investigadas para aplicación potencial en el manejo de condiciones neurológicas y de salud mental. Recientemente también en el campo de la neuroinmunomodulación, se está investigando la aplicación de nanotubos de carbón dispersable en agua y técnicas de biología computacional.

2.1- Farmacología

Los elementos inmunológicos del SNC son el objetivo de la farmacología neuroinmune. El SNC es influenciado por estímulos internos y externos, incluyendo drogas de abuso, microorganismos patogénicos y medicamentos.

En enfermedades neuromusculares autoinmunes (eg., síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis) ciertos agentes terapéuticos tales como el intercambio plasmático, inmunoglobulina IgG E.V y corticoesteroides son beneficiosos.

Drogas inmunomoduladoras, incluyendo metotrexate, azotioprina, ciclofosfamida, rifuximab, micofenilato, etc., son usadas para modificar la respuesta inmune en ciertas condiciones neuroinflamatorias. Estos enfoques farmacológicos pueden inducir inmunosupresión diseminada, razón por la cual requieren un control estricto debido a los potenciales efectos adversos.

2.2- Estimulación del nervio vago

El nervio vago provee interacción entre los sistemas nerviosos central, cardiopulmonar e intestinal. Tiene ciertos roles que impactan la inmunomodulación, las funciones enteroendocrinas y los procesos neurales y emocionales. La estimulación del nervio vago altera los circuitos neurales, los procesos neuroendocrinos y las reacciones neuroinmunes mediadas por vías anti-inflamatorias colinérgicas así como la neuromodulación. La FDA ha aprobado la estimulación vagal como terapia adyuvante en depresión y epilepsia refractaria a drogas.

2.3- Estimulación Magnética Transcranial (EMT)

La EMT es una técnica innovadora, no invasiva de neuroestimulación que ha sido asociada a la neuroinmunomodulación. La EMT puede actuar sobre el sistema inmune a través de su influencia en el SNC; ya que puede afectar las células gliales, astrocitos principalmente, pero también oligodendrocitos. La EMT es actualmente usada con fines diagnósticos y terapéuticos (eg., neurocirugía craneal y espinal, rehabilitación en disfunciones motora y periféricas, investigación en dominancia hemisférica). La EMT repetitiva aplicada en la corteza prefrontal medial ha demostrado ser útil en trastornos neuropsiquiátricos influenciando los marcadores inmunológicos indicativos de sus propiedades inmunomodulatorias.

2.4- Inhibidores/moduladores gliales y su impacto en la interface neuroinmune

Las células gliales, además de proveer soporte estructural, nutrición y regulación a las células neuronales, son moduladores del eje neuroinmune integrando la respuesta inmune con las funciones neuronales. Las células gliales poseen función inmune e interactúan con las células del sistema inmune. Los inhibidores y moduladores gliales son agentes farmacológicos que pueden suprimir la activación glial nociva (eg., enfermedades neurodegenerativas, dolor crónico, neuroinflamación) o mejorar las funciones gliales protectoras ofreciendo beneficios potenciales en varias condiciones neurológicas y neurodegenerativas.

3.- Neuromodulación en el envejecimiento

Un importante componente del envejecimiento está asociado con varias enfermedades neurodegenerativas y un estado signado por bajo grado de inflamación sistémica. La activación recurrente de astrocitos y microglía a través de la vida ocasiona daño debido a radicales libres, stress oxidativo y mt DNA “armados” resultando en un estado de proactivación. Las manifestaciones consisten en un estado inflamatorio basal, una respuesta aumentada a estímulos pro inflamatorios y una disminución de la capacidad de mantener la homeostasis. La inflamación sistémica conlleva a la producción sanguínea de bajos niveles de mediadores inflamatorios incluyendo TNF-α, CRP e IL-6, los cuales exacerban el medio inflamatorio en el SNC. Adicionalmente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) esta aumentada en el envejecimiento, lo cual facilita la entrada de las células inmunes periféricas al SNC.

La inflamación juega un rol significativo en la declinación cognitiva y en la progresión de las enfermedades neurodegenerativas, tales como las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson. El proceso está guiado por factores tales como la senescencia celular donde las células envejecidas secretan moléculas proinflamatorias conocidas como “fenotipo asociado a la senescencia secretoria”. En el cerebro la microglía se sobre-activa, libera moléculas inflamatorias que dañan neuronas y sinapsis y acelera la declinación cognitiva. Adicionalmente, la inmunosenescencia reduce la capacidad del sistema inmune de combatir la infección, aumenta la inflamación crónica y promueve mayor degeneración.

Las reacciones neuroinmunes en los individuos sanos están preparadas para la reactividad anti-inflamatoria, la cual facilita una resolución inmune efectiva.

La BHE es una interfase inmune-SNC que regula el movimiento de células y solutos. Sin embargo, en respuesta a señales inmunológicas periféricas, las células inmunes de los compartimientos meníngeos tales como macrófagos y células T y B pueden generar inmunomoduladores. A medida que las personas envejecen los sistemas inmunológicos y neuroinmunes son menos efectivos. Los cambios en las respuestas neuroinmunes conducen a respuestas más extendidas y enérgicas, lo cual puede tener efectos negativos a largo plazo sobre el comportamiento y los procesos fisiológicos.

La “citotoxicidad inflamatoria”, una enfermedad pro-inflamatoria conjunta, es definida como un disbalance entre mecanismos pro y anti-inflamatorios que conduce a un aumento de la producción de citoquinas y otros mediadores pro-inflamatorios tales como IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-8 y CRP. Este fenómeno es característico del envejecimiento. El estado inflamatorio del envejecimiento es producido por distintas variedades de células gliales, neuronas y células inmunes que han infiltrado el área, y células no gliales residentes en el SNC. Las células gliales son cruciales para el medio neuroinmune.

Las células inmunes por fuera de las subestructuras del SNC tienen un significativo efecto en el funcionamiento del mismo. Estas células se encuentran fuera de la BHE y están comprometidas en una complicada regulación de la neuroinmunidad. Las células inmunes periféricas en las meninges influyen en actividades complejas incluyendo cognición y comportamiento social.

La inmunidad periférica y el SNC interactúan para proveer un medio estratégico para adaptar las consecuencias de la neuroinflamación en el envejecimiento. Las alteraciones en la microglía están influenciadas por el microbioma intestinal, el cual se modifica con la edad y reduce las alteraciones relacionadas a la edad del medio neuroinmune y mejora las funciones cognitivas. En última instancia, la neuroinflamación puede alterar la función neural, potencialmente contribuyendo a la declinación cognitiva asociada a la edad y a las enfermedades neurodegenerativas. Actualmente se están desarrollando y evaluando una serie de estrategias terapéuticas para mitigar la inmunosenescencia y la inflamación.

Dinámica neuroinmune en los trastornos emocionales

La relación entre el sistema inmune y los trastornos del ánimo, tales como depresión y ansiedad, es dinámica y compleja. Esta interacción bidireccional sugiere que los trastornos emocionales no son solo psicológicos o neurológicos, sino que también están entrelazados con las funciones del sistema inmune. Por un lado, a menudo coinciden con un estado de baja inflamación crónica, y con frecuencia hay altos niveles de citoquinas proinflamatorias (eg., IL-1β, IL-6 y TNF-α) en sangre y LCR. En el cerebro, estas citoquinas alteran los sistemas neurotransmisores (serotonina, dopamina y glutamato), los cuales son críticos para la regulación del estado de ánimo. Por otro lado, los trastornos del ánimo pueden por sí mismos influenciar la función inmune. El estrés psicológico puede activar el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, lo cual produce la liberación de cortisol. El estrés crónico puede inducir resistencia al cortisol, y las células inmunes mostrar menor respuesta a sus efectos regulatorios. Este estado exacerba la inflamación creando un círculo vicioso en el cual el sistema inmune sobreactivado agrava aún más las manifestaciones anímicas.

La activación microglial es un factor crucial en la neuroinmunomodulación de los trastornos anímicos. Estas células responden al estrés liberando citoquinas proinflamatorias, contribuyendo a la neuroinflamación. Más aún, el estrés desencadena la liberación de glucocorticoides, activando aún más la microglía e intensificando la respuesta neuroinflamatoria. Adicionalmente, las citoquinas periféricas producidas por las células inmunes infiltran el cerebro a través de la BHE, modificando aún más el balance neurotransmisor y la función neural.

Una minoría de pacientes con trastornos del ánimo experimentan remisión completa con el tratamiento. Por lo tanto, es necesario considerar la interacción con el sistema inmune y sus posibles implicancias patofisiológicas y terapeúticas. La función cerebral normal depende de un sistema neuroinmune balanceado, y cualquier trastorno o desregulación de este sistema puede desencadenar una serie de procesos patológicos que culminan en el desarrollo de los trastornos del estado de ánimo. Los avances recientes han demostrado que los trastornos depresivos mayores pueden estar asociados con la activación del sistema inmune y su respuesta inflamatoria, sugiriendo que nuevas acciones terapéuticas pueden estar disponibles a la brevedad. En particular, la vía IL-33/STS/NF-KB y los haplotipos SNP proveen acciones para tratamientos más focalizados, resaltando el significado de los pacientes con bajos niveles de IL-33 o ciertos marcadores genéticos.

Trastorno bipolar: aspectos inmunológicos.

Los trastornos bipolares (TB), que incluyen el tipo I, el tipo II y los trastornos ciclotímicos, están caracterizados por episodios frecuentes de manía o hipomanía intercalados con períodos de depresión. El TB I consiste principalmente en episodios de manía que pueden incluir frecuentes delirios y alucinaciones. Los episodios maníacos ocasionalmente están acompañados por síntomas depresivos. Por el contrario, los TB II se define por episodios de depresión que alternan con hipomanía, pero sin fases maníacas. Por último, los trastornos ciclotímicos se definen por una combinación de hipomanía y manifestaciones depresivas con episodios que duran al menos dos años, pero no cumplen los requisitos diagnósticos de los TB ni de los trastornos depresivos mayores.

La etiología y la fisiopatología de los TB son aun escasamente comprendidas. Sin embargo, estudios recientes indican la activación del sistema inmune y el aumento de los niveles de citoquinas como factores significativos. El CIRS (sistema de respuesta inmune compensatoria) actúa como un mecanismo reactivo desencadenado por el IRS (sistema de respuesta inflamatoria) y cumple un rol crucial como sistema de retroalimentación regulatoria. El CIRS actúa para contrarrestar cualquier respuesta inflamatoria iniciada por el IRS, elevando la cantidad de citoquinas anti-inflamatorias. El CIRS produce, IL-4, IL-10, entre muchas otras, transformando el factor de crecimiento alfa en respuesta a niveles elevados de IL-1, IL-6, factor de necrosis tumoral, interferón γ, IL-2 e IL-17.

Más aún, investigaciones recientes han mostrado que los TB están ligados a niveles elevados de citoquinas proinflamatorias, indicando una posible conexión entre respuestas inmunes aberrantes y el inicio o progresión de la enfermedad. Asimismo, las manifestaciones maníacas y depresivas se correlacionan con el factor neurotrófico.

Descifrando la esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico severo caracterizado por síntomas positivos y negativos, alteración del estado de ánimo, síntomas de desorganización y trastornos cognitivos. Los factores genéticos son responsables del 80% del riesgo.

Las investigaciones actuales implican tanto las vías del sistema inmune como la función sináptica. Es posible que la activación de la microglía mediada por citoquinas sea responsable de las alteraciones patológicas, ya que el aumento de las mismas se correlaciona con la severidad de la sintomatología.

En particular, la citoquina proinflamatoria IL-6 desempeña un papel significativo en la patogénesis neuroinflamatoria de la esquizofrenia, debido a que los niveles elevados de IL-6 se asocian tanto con la fase aguda como con las recaídas de la enfermedad.

En la esquizofrenia crónica, los niveles elevados de IL-6 están acompañados por aumento de otras citoquinas, incluyendo RNα, IL-12, INF-γ y sIL-2R. Además, se han encontrado niveles elevados de CRP, tanto en las fases agudas como crónicas de la enfermedad.

Los efectos de las drogas antiinflamatorias como celecoxib, aspirina, minociclina, aunque controvertidos, pueden ser beneficiosos. Así mismo, hay evidencias crecientes de que el uso de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 puede reducir los estados inflamatorios. El consumo de ácidos grasos omega-3 se ha demostrado que está asociado con menor incidencia de enfermedades crónicas caracterizadas por excesiva inflamación, tanto en trastornos autoinmunes como en no autoinmunes.

Es interesante señalar que un tercio de los pacientes con esquizofrenia poseen anticuerpos antigliadina del tipo inmunoglobulina G, y que el tratamiento con una dieta libre de gluten podría ser beneficioso.

Interacciones neuroinmunes en órganos periféricos

El diálogo entre el sistema inmune y el sistema nervioso dirige procesos fisiológicos tales como defensa del huésped, reparación tisular, metabolismo y termogénesis. Las diferentes ramas del sistema nervioso periférico interactúan con las células inmunes y con varios órganos incluyendo piel, intestino, pulmón y tejido adiposo.

Las neuronas sensoriales responden a factores inmunes para dirigir las sensaciones de dolor y picazón. Ante el daño e infección, las células inmunes liberan factores tales como citokinas, histamina, lípidos (por ejemplo, prostaglandinas) y factores de crecimiento (como FCN). Las neuronas sensoriales nociceptivas, el grupo de neuronas mediadoras del dolor, pueden detectar toda clase de moléculas inmunes. Algunos ejemplos de citoquinas mediadoras del dolor incluyen IL-1 e IL-17, las cuales son producidas en los estados inflamatorios crónicos. La IL-17 es necesaria para la eliminación de patógenos extracelulares, está implicada en esclerosis múltiple y es mediadora de dolor en respuesta a la injuria.

Las neuronas sensoriales vagales transmiten las aferencias desde el estómago, pulmones y otros órganos viscerales al tronco cerebral para dirigir los reflejos autonómicos sensoriales. Tal como las neuronas del ganglio dorsal, las neuronas vagales también poseen receptores para moléculas inmunes. Las acciones de las citokinas en las neuronas sensoriales pueden retroalimentarse positiva o negativamente, vía circuitos neuroinmunes, para afectar la inmunidad.

Las tres subdivisiones del Sistema Nervioso Autónomo - simpático, parasimpático y entérico - están comprometidas en comunicación bidireccional con el sistema inmune.

Los receptores de neurotransmisores simpáticos también están expresados en las células inmunes. Además, algunas células simpáticas también influyen en la función de las células inmunes a través de la secreción de neuropéptidos (por ejemplo, neuropéptido Y).

El principal neurotransmisor del sistema parasimpático y del sistema neural entérico es la acetilcolina, que puede encontrarse en receptores muscarínicos y nicotínicos expresados por células inmunes. Una función intestinal normal depende del sistema neural entérico, una compleja red neuronal que contiene una cantidad de neuronas similar a la médula espinal, razón por la cual es llamado “el segundo cerebro”.

En resumen, el estudio de la interacción neuroinmune periférica ha revelado una red intrincada que regula tanto la salud como la enfermedad. Las unidades neuroinmunes surgen como centros que integran gran variedad de señales del medio para mantener o restablecer la homeostasis tisular, y por lo tanto son un blanco interesante para diferentes estrategias terapéuticas (eg., la estimulación vagal en epilepsia refractaria).

Conclusiones

En las últimas décadas la evolución de la neuroinmunomodulación ha mejorado significativamente nuestra comprensión de la compleja interacción entre los sistemas inmune y neurológico.

Conceptos importantes de inmunosupresión condicionada han sido establecidos proveyendo un marco para esta área multidisciplinaria. Descubrimientos recientes han clarificado el papel del sistema de complemento, microbiota intestinal e inmunosenescencia en trastornos neurodegenerativos y neuroinflamatorios, enfatizando la compleja relación entre envejecimiento y neurodegeneración y entre inflamación sistémica y del SNC. Nuevos enfoques tales con estimulación vagal y la estimulación magnética transcraneal han permitido encuadrar los circuitos neurales complejos comprometidos en percepción del dolor, regulación del estado de ánimo y funciones cognitivas. La estimulación con ultrasonido, la neuromodulación a circuito- cerrado, la optogenética y métodos de imágenes avanzados son ejemplos de tecnologías emergentes que han transformado los enfoques diagnósticos y terapéuticos y han hecho posible intervenciones más dirigidas. La interacción entre citoquinas y otras vías ha revelado nuevos blancos terapéuticos en los trastornos del ánimo y ha arrojado nuevas luces sobre el intrincado papel que la neuroinflamación desempeña en la salud mental. Más aún, la necesidad de métodos comprensivos que exploran los mecanismos subyacentes a las enfermedades neurodegenerativas y del estado de ánimo y subrayan el papel que la inflamación sistémica cumple en agravar estas condiciones. Este enfoque multidisciplinario enfatiza la importancia de comprender y estudiar la interface neuroinmune para el desarrollo de terapias contra las enfermedades neurológicas e inflamatorias.