Hepatitis virales
Académico Prof. Dr. Marcelo Corti
DEFINICIÓN
Las hepatitis virales son enfermedades infectocontagiosas, causadas por distintos agentes y asociadas con diferentes grados de necrosis e inflamación del parénquima hepático. La denominación de hepatitis viral se reserva para la afección determinada por los llamados virus hepatotrópicos primarios: virus de la hepatitis A (HAV), virus de la hepatitis B (HBV), virus de la hepatitis delta (HDV), virus de la hepatitis C (HCV) y virus de la hepatitis E. En las enfermedades causadas por estos virus, el hígado representa el principal órgano blanco y la ictericia con aumento de transaminasas son las principales manifestaciones clínicas.
Otros virus pueden ocasionar compromiso hepático, como el de Epstein-Barr, el varicela zoster, el citomegalovirus, el de la parotiditis epidémica, rubéola, sarampión, fiebre amarilla, Coxackie B, adenovirus y el del herpes simple. Si bien estos agentes pueden producir un cuadro similar a las hepatitis provocadas por los virus hepatotropos, y deben ser tenidos en cuenta en el diagnóstico diferencial, el hígado no representa el principal órgano afectado, y no son causa de hepatitis viral aguda ni crónica.
El espectro clínico de las hepatitis virales va desde una infección asintomática hasta una enfermedad aguda, fulminante y mortal. Tanto HBV como HBV asociado con HDV y el HCV pueden desarrollar desde formas persistentes subclínicas hasta enfermedades crónicas progresivas, capaces de evolucionar hacia la cirrosis hepática o el hepatocarcinoma.
En la mayoría de los pacientes la hepatitis viral se presenta como una enfermedad aguda, de comienzo brusco, con malestar general, fiebre, anorexia, náuseas, vómitos, cefalea, dolor abdominal, ictericia, prurito, coluria y acolia. En esta etapa la enfermedad producida por diferentes virus es indistinguible y sólo las pruebas
serológicas permiten hacer el diagnóstico diferencial.
HEPATITIS A
Etiología
El causante de la hepatitis A es un virus ARN sin cubierta, de 27 nm, perteneciente al género Hepatovirus, familia Picornaviridae. Si bien sólo se reproduce en el hígado, también puede hallarse en la bilis, la materia fecal y la sangre, al finalizar el período de incubación y durante la fase aguda preictérica de la enfermedad.
Epidemiología.
La infección se adquiere habitualmente por vía fecal-oral. El virus puede aislarse del hígado, la materia fecal, la bilis y la sangre durante el período de incubación y en el período preictérico de la enfermedad; la viremia y la presencia del virus en las heces disminuyen al aparecer la ictericia. La falta de higiene, el hacinamiento, la ausencia de agua potable y de eliminación de excretas, son causas que favorecen la transmisión; en general, cuando el paciente es aislado ya no es capaz de contagiar. Se han detectado brotes epidémicos asociados con agua, leche y moluscos contaminados. También pueden observarse brotes intrafamiliares o intrainstitucionales (geriátricos, cuarteles, asilos, guarderías).
La enfermedad es frecuente en la infancia y por lo común es asintomática. La presencia del virus en la naturaleza origina infecciones subclínicas. En los países industrializados la frecuencia de infecciones en los niños ha disminuido al mejorar las condiciones de salubridad de la población y la adecuada profilaxis mediante la vacunación. No se ha demostrado el estado de portador después de padecer hepatitis A aguda. Los viajes a áreas endémicas de los sujetos susceptibles constituyen una fuente de infección para los que proceden de regiones no endémicas.
En los últimos años se han producido brotes epidémicos de hepatitis A en grupos de hombres homosexuales, tanto en Europa como en el continente americano, por transmisión anal (fecal)-oral.
Anatomía patológica
Las lesiones consisten en infiltración de los lobulillos por mononucleares, necrosis de los hepatocitos, hiperplasia de las células de Kupffer y grados variables de colestasis.
Manifestaciones clínicas
El período de incubación varía entre 15 y 45 días (2 a 6 semanas). En la gran mayoría de los casos la hepatitis A transcurre en forma totalmente asintomática o se expresa con síntomas inespecíficos que no generan la sospecha, salvo en epidemias. Si hay manifestaciones, las más comunes son fiebre, cefalea, epigastralgia, anorexia, náuseas, vómitos, prurito, ictericia, coluria y acolia. El examen clínico revela dolor en el hipocondrio derecho y el epigastrio, hepatomegalia dolorosa y a veces esplenomegalia discreta. Luego de un período variable entre 2 a 6 semanas de persistencia de la ictericia, se inicia el período de convalecencia, con desaparición gradual de los síntomas y recuperación del apetito.
Diagnóstico
Se basa en criterios epidemiológicos, clínicos y de laboratorio.
La epidemiología y la clínica responden a la descripción precedente, pero al diagnóstico de certeza se llega con los datos de laboratorio. Los más relevantes son leucopenia discreta con linfomonocitosis, aumento de la bilirrubina como consecuencia del incremento de la forma directa y aumento de las enzimas hepáticas: la alaninoaminotransferasa (ALAT) o transaminasa glutamicopirúvica (TGP) aumenta sus valores más de diez veces; la aspartatoaminotransferasa (ASAT) o transaminasa glutamicooxalacética (TGO) lo hace en menor grado y la fosfatasa alcalina (FAL) se incrementa en forma proporcional al grado de colestasis.
El diagnóstico de certeza se obtiene con la serología específica. En la hepatitis aguda es positivo el anticuerpo anti-HAV IgM, pero pasada la etapa aguda (8 a 12 semanas) éste deja de detectarse y la serología es positiva para el anticuerpo anti-HAV IgG, que también es marcador de infección transcurrida o de vacunación previa.
Diagnóstico diferencial
En las formas anictéricas incluye otras enfermedades infecciosas, y en las formas ictéricas afecciones que en algún momento de su evolución cursan con ictericia. Se tendrán en cuenta leptospirosis, paludismo, sepsis, mononucleosis infecciosa y citomegalovirus. Entre las enfermedades no infecciosas se considerarán: litiasis del colédoco, neoplasias de las vías biliares o del páncreas u otras ictericias obstructivas, hepatitis autoinmune, hepatitis inducida por fármacos, esteatosis hepática o hígado graso no alcohólico, hepatitis alcohólica entre otras.
Complicaciones
La complicación más importante es la necrosis hepática masiva o hepatitis fulminante que en general se produce en adultos, ancianos o pacientes con enfermedades hepáticas subyacentes. Otra complicación a considerar incluye la forma colestásica, de evolución prolongada (mayor a 3 meses) y con prurito intenso, que puede simular una ictericia obstructiva. La hepatitis A no evoluciona a la cronicidad como las hepatitis B y C y son pocos los pacientes con recaídas luego de semanas o meses de la curación aparente.
Pronóstico
La mayoría de los pacientes (99%) cura sin secuelas. La mortalidad, salvo en las formas fulminantes (1%), es muy baja. Estas formas fulminantes requieren trasplante hepático.
Tratamiento
No hay tratamiento específico alguno para la hepatitis A. En la fase aguda se indica reposo. La dieta se basará en la tolerancia y los gustos del paciente, con prohibición absoluta de alcohol y medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Los corticoesteroides no tienen utilidad alguna, salvo en pacientes con colestasis muy
importante. Se administran en dosis equivalentes a 20 mg diarios de prednisona, con reducción gradual según la evolución.
Las formas fulminantes, caracterizadas por ictericia pronunciada, el descenso crítico de los factores de la coagulación y los trastornos de la conciencia (encefalopatía hepática) requieren hospitalización en un centro con capacidad de realizar el trasplante hepático.
Profilaxis
Consiste en la educación sanitaria, medidas higiénicas, eliminación segura de las excretas y tratamiento adecuado del agua de consumo. La vacuna contra hepatitis A es inocua, inmunogénica y eficaz compuesta por virus inactivados. Se administra en una única dosis al año de vida junto con la triple viral. También puede administrarse en personas susceptibles, es decir que no hayan transcurrido la enfermedad ni se hayan vacunado o que viajen a zonas hiperendémicas para este virus y sean susceptibles. La seroconversión se pone de manifiesto por la presencia de anticuerpos contra HAV de tipo IgG que protegen contra una nueva infección contra HAV. No existe inmunidad cruzada para otros virus de hepatitis. La estrategia de vacunación para personas de riesgo puede ser suficiente para el control de un brote puntual (junto con medidas higiénico-sanitarias adecuadas); sin embargo puede ser insuficiente para el control de la enfermedad a largo plazo y para prevenir la aparición de nuevos brotes en hombres que tienen sexo con otros hombres. En esta población deben plantearse nuevas estrategias, como establecer la vacunación sistemática.
HEPATITIS B
Etiología
El agente causal de la hepatitis B es un virus ADN perteneciente a la familia de los Hepadnavirus, también denominado partícula de Dane. Tiene forma esférica, un diámetro de 42 nm y su envoltura está formada por lipoproteínas. La proteína de la envoltura que se expresa en la superficie externa del virión se denomina antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y posee capacidad antigénica. El anticuerpo correspondiente es el anti-HBs. Por dentro de la envoltura se encuentra una cápside de 27 nm que envuelve el ADN y la transcriptasa del virus. La cápside está formada por la proteína C o antígeno del core (HBcAg) y su anticuerpo es el anti-HBc. El HBcAg no es detectable en el suero porque está dentro de una cubierta de HBsAg. Otro antígeno del HBV es el denominado HBeAg que es un marcador de la replicación del virus y su anticuerpo es el anti-HBe.
El HBsAg es el primer marcador que se detecta en el suero de los pacientes con hepatitis B aguda. Su presencia precede el aumento de las enzimas hepáticas y las manifestaciones clínicas, y continúa detectándose durante toda la fase aguda de la enfermedad.
Epidemiología
La hepatitis B continúa siendo un grave problema de salud en el mundo y en la actualidad se considera una infección de transmisión predominantemente sexual , y esta es la principal vía de transmisión en países de baja endemicidad como Argentina.
Es responsable del 50% de los casos de hepatitis virales agudas y el 1% evoluciona hacia la cronicidad con riesgo de desarrollar cirrosis y cáncer hepático. El estado de portador afecta del 5% al 15% de la población adulta, lo que a nivel mundial representa más de trescientos millones de individuos.
A partir de la detección del HBs Ag, la forma de transmisión por la vía parenteral, a través de sangre contaminada o subproductos de ésta, en particular la inactivación en los concentrados de factor VIII antihemofílico, ha disminuido en forma drástica la hepatitis B postransfusional. También puede transmitirse por tatuajes, acupuntura y tratamientos odontológicos. La infección en drogadictos por vía intravenosa está en
franco descenso al haber disminuido esta forma de consumo.
La transmisión perinatal en los recién nacidos de madres HBsAg positivas tienen alto riesgo de infección (90% a 100%) y tendencia a la cronicidad. Se considera que la infección se produce por la sangre en el canal del parto, más que por transmisión transplacentaria. El riesgo varía según se trate de una infección aguda o crónica. En los cuadros agudos, el riesgo de contagio depende del mes de embarazo en que se produce la infección y depende de la evolución y la carga viral en el momento del parto. En el primer trimestre del embarazo no existen riesgos; en el segundo trimestre el riesgo asciende al 10% a 25% y en el tercer trimestre alcanza el 90%. Por eso es fundamental la detección del HBs Ag en el tercer trimestre del embarazo. En las
infecciones crónicas, la transmisión depende de la carga viral y del HBe Ag. En el 90% de las madres se detecta HBE Ag (+) en tanto el 15% a 20% son Anti HBe (+). Los niños nacidos en estas circunstancias deben ser protegidos con gammaglobulina hiperinmune y vacunación.
Patogenia
Es de mecanismo predominantemente inmunológico. Cuando el hepatocito es infectado por el virus de la hepatitis B, sus proteínas virales se expresan en la membrana celular; por consiguiente, son reconocidas por el sistema inmune, tanto en su componente celular como humoral. Si la respuesta es eficiente, todas las células
infectadas son destruidas y la necroinflamación resultante determina la eliminación del virus. Si la eliminación viral es masiva, puede dar formas fulminantes de enfermedad. Una respuesta inadecuada condiciona la persistencia del virus con diversos grados de necroinflamación y tendencia a la cronicidad.
Anatomía patológica
En la hepatitis viral aguda los cambios morfológicos que se producen son independientes del tipo de virus causal e incluso son semejantes a las reacciones a fármacos. El examen macroscópico del hígado revela hepatomegalia de diferentes grados y un color verdoso que depende de la intensidad de la ictericia. La microscopia pone en evidencia la necrosis de los hepatocitos, con lesión difusa de éstos y cambios reactivos de las células de Kupffer. Durante la etapa de recuperación hay signos de regeneración de los hepatocitos. En el estado de portador la histología hepática revela cambios poco significativos. Se puede demostrar la presencia del HbsAg en el citoplasma de los hepatocitos en forma de esferas y túbulos, y núcleos “arenosos”
debido a la presencia de HbcAg.
Manifestaciones clínicas
Luego de un período de incubación que varía entre 30 y 180 días (1 a 6 meses), la infección por HBV puede dar lugar a diferentes formas de presentación: agudas, crónicas y portación asintomática.
Formas agudas
La mayor parte de los individuos infectados tienen una enfermedad subclínica seguida por una remoción rápida del virus. Ésta se debe a una respuesta inmunitaria adecuada, con producción de altos títulos de anticuerpos dirigidos contra el antígeno de superficie (anti-HBs) que confieren inmunidad. Una cuarta parte desarrolla una hepatitis clínica. Durante el período de incubación hay replicación viral y en el suero del paciente se hallan HBsAg, ADN viral, polimerasa del ADN viral y HBeAg.
El período sintomático coincide con un aumento de las transaminasas 5 a 20 veces por encima de los valores normales y de la fosfatasa alcalina 2 a 3 veces, lo que refleja la necroinflamación hepática. El aumento de la bilirrubina es a predominio de la directa.
El tiempo de protrombina puede alterarse de acuerdo con la importancia del daño hepático y representa un marcador muy importante del compromiso de la función hepática.
En estos pacientes el ADN viral y su polimerasa desaparecen con rapidez. El HBsAg persiste por más tiempo porque su ARN mensajero es de vida media larga, por lo que su producción es excesiva.
Durante la etapa aguda el anticuerpo anticore de tipo IgM (anti-HBc IgM) está presente en títulos altos, pero con la recuperación del paciente es sustituido por un anticuerpo de tipo IgG que persiste durante toda la vida.
El antígeno e, elemento soluble del core (HBeAg), es un índice de replicación viral que desaparece con rapidez reemplazado por el anticuerpo e (anti-HBe), que también desaparece luego de meses o años. Esta seroconversión tiene gran significación en el tratamiento de la hepatitis B crónica.
El anticuerpo de superficie de la hepatitis B (anti-HBs) aparece luego de la recuperación y después de la desaparición del HBsAg (seroconversión S/anti S); entre ambos hechos lo habitual es que haya un período ventana, en el que la única manera de demostrar la infección es por detección del anti-HBc IgM. Un pequeño porcentaje de pacientes no desarrolla anticuerpos contra el antígeno de superficie a pesar de estar curados.
A veces la remoción del HBsAg se produce con gran rapidez al comienzo de los síntomas, a pesar de la gravedad del cuadro. El marcador que permite el diagnóstico en este momento es el anti-HBc IgM. Este perfil es común en las formas fulminantes.
En pacientes con respuesta inmunitaria eficiente el virus es eliminado y la recuperación se produce en un período de 1 a 6 meses. Uno de cada mil pacientes desarrolla formas fulminantes (hepatitis B fulminante), con necrosis hepática masiva y una mortalidad global del 85%. El trasplante hepático ortotópico ha modificado este pronóstico ominoso.
Hepatitis crónica
Una décima parte de los pacientes infectados por HBV no pueden eliminar el virus y permanecen con serología positiva para HBsAg. Algunos desarrollan enfermedad hepática progresiva y otros permanecen en un estado de equilibrio con portación crónica.
En la hepatitis B crónica los marcadores serológicos son similares a los de la forma aguda, con la diferencia de que en la primera hay persistencia de HBeAg, ADN viral, ADN polimerasa y después de 6 meses de enfermedad las transaminasas aún se mantienen elevadas. En la mayoría de estos pacientes el cuadro tiene un comienzo
moderado y puede pasar desapercibido, luego evoluciona con síntomas inespecíficos, anorexia, fatiga, ligera elevación de las transaminasas y ausencia de ictericia. El anti-HBc IgM permanece elevado, el HBsAg sigue presente y no se detecta seroconversión con anti-HBs.
El curso natural de la infección crónica es variable y tanto su actividad como sus marcadores serológicos cambian con el tiempo. En la mitad de estos pacientes el HBeAg desaparece reemplazado por su correspondiente anticuerpo anti-HBe. Esta seroconversión de etapa replicativa a no replicativa representa una mejoría de la respuesta inmune para eliminar el virus. El HBsAg persiste en la mayoría de estos pacientes, aun en ausencia de replicación viral, por lo que se los denomina portadores crónicos.
Durante la infección crónica se produce la integración del ADN viral en el ADN celular, lo que asegura la persistencia de la replicación. Este paso es importante en la génesis del hepatocarcinoma. Si la infección crónica se produjo en la edad adulta, sólo unos pocos pacientes pueden eliminar el HBsAg y lograr la seroconversión a anti-HBs.
El daño hepático lleva a distintos grados de fibrosis e incluso hasta la cirrosis, que analizada en este momento es considerada criptogénica debido a la ausencia de marcadores de replicación viral activa.
En otros pacientes la infección se mantiene en estado replicativo, con HBeAg positivo.
Del 10% al 20% de los pacientes con infección crónica desarrollan cirrosis y sus complicaciones (hipertensión portal, várices esofágicas, ascitis y encefalopatía). Los títulos del anti-HBc se correlacionan con la actividad de la hepatitis crónica.
Portadores crónicos
Los portadores crónicos no tienen evidencia de enfermedad hepática. El anti-HBc IgM no es medible. Los factores que determinan un mayor riesgo de evolución a la cronicidad son: 1) la edad del paciente en el momento de la infección, 2) el estado de la respuesta inmune y 3) el sexo. Se produce en el 90% al 95% de los recién nacidos infectados y en el 30% de los niños infectados después del nacimiento. Sólo el 1% al 10% de los adultos desarrolla infección crónica. Las mujeres son menos afectadas que los varones. Son susceptibles los pacientes en hemodiálisis crónica, linfomas, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y otros hospederos inmunocomprometidos.
La reactivación de una infección quiescente puede ser espontánea o como consecuencia del uso de fármacos inmunosupresores, por ejemplo en el curso de un trasplante de órganos. En estos casos el HBeAg, el ADN viral, su polimerasa y el anti-HBc IgM reaparecen y el cuadro a veces es fulminante.
Diagnóstico
Se basa en criterios epidemiológicos, clínicos y de laboratorio. El diagnóstico de certeza se obtiene con la serología específica.
La prueba diagnóstica más utilizada es la detección del antígeno de superficie (HBsAg).
Sin embargo, debido a que este antígeno está presente tanto en la infección aguda como en la crónica, la primera puede confirmarse por la presencia de altos títulos de anticuerpo anticore del tipo IgM (anti-HBc IgM). La persistencia del HBsAg durante más de seis meses indica estado de portación crónica. La persistencia del HBeAg por más de 10 semanas sugiere progresión a la cronicidad. El HBeAg, el ADN viral y la polimerasa del ADN son marcadores de infectividad que persisten en los pacientes que progresan a formas crónicas de enfermedad.
El nivel de ADN (carga viral) es el marcador más sensible de replicación viral. Si es alto mientras que las transaminasas se mantienen bajas, por lo general la respuesta inmunitaria es pobre.
La positividad para anti-HBe en ausencia de HBeAg y ADN viral sugiere resolución de la infección, aunque el mejor indicador es la positividad para anti-HBs.
Diagnóstico diferencial
Es similar al de la hepatitis A.
Complicaciones
La complicación de la hepatitis por virus B en la presentación aguda es la hepatitis fulminante (el riesgo se incrementa si existe enfermedad hepática previa o coinfección/sobreinfección por HVD); en la forma crónica son la evolución hacia la cirrosis hepática y el hepatocarcinoma.
Pronóstico
En la mayoría de los casos la infección se autolimita. En el 1% al 10% de los casos evoluciona hacia la cronicidad. El 70% al 90% de estos enfermos son asintomáticos, mientras que el 10% al 30% llegan a la cirrosis y al hepatocarcinoma.
Tratamiento
El objetivo del tratamiento es interrumpir la progresión histológica, reducir la infectividad y prevenir el desarrollo de hepatocarcinoma, sobre todo en aquellos pacientes con replicación y daño histológico significativo. Antes del inicio del tratamiento se deben evaluar los niveles de la carga viral medidos por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). En pacientes con evidencias de replicación viral activa HBe (+) se debe comprobar la seroconversión HBe a Anti HBe.
Los fármacos útiles para el tratamiento de la infección por HBV son los análogos de los nucleósidos/nucleótidos: lamivudina, emtricitabina (FTC), tenofovir (TDF) disoproxilo, tenofovir alafenamida (TAF), entecavir y adefovir. Se administran por vía oral, son bien tolerados y actúan como inhibidores de la transcriptasa reversa y de la ADN polimerasa del virus. Se utilizan tanto en hepatitis crónica HBe+ (hasta obtener la seroconversión HBe+ a HBe -) como en la hepatitis HBe- (por tiempo prolongado). El objetivo de estos fármacos es lograr la supresión sostenida de la replicación viral. El uso prolongado se puede asociar con emergencia de resistencia, pérdida de la respuesta virológica y resistencia cruzada con otros análogos.
Coinfección HBV/HIV
El virus de la inmunodeficiencia humana(HIV) y el HBV comparten vías de transmisión.
Por esta razón, la coinfección es una eventualidad probable, y ocurre en el 5% a 20% de los pacientes según diferentes series. La historia natural de la infección por HBV se modifica cuando existe coinfección con HIV. La posibilidad de eliminar el HBs Ag disminuye en aquellos sujetos coinfectados en tanto en este escenario, la carga viral de HVB es más elevada en pacientes que no reciben terapia antirretroviral (TAR). De esta manera es mayor la probabilidad de portación crónica definida como la persistencia del HBs Ag por más de seis meses luego de la infección aguda, con mayor riesgo de prograsión hacia la cirrosis y hepatocarcinoma, en períodos de tiempo más cortos en comparación con los monoinfectados por HBV. Sin embargo, en pacientes bajo TAR y buena recuperación inmunológica se observa una mayor proporción se seroconversión HBe/antiHBe y HBs/antiHBs. La mortaliadad por causas hepáticas en los sujetos coinfectados HBs Ag (+) es 3,6 veces mayor en comparación con los HBs Ag(-).
Teniendo en cuenta la imposibidad actual de eliminar un virus cuyo material genético persiste integrado en el núcleo del hepatocito aún después de haber generado anticuerpos protectores, los objetivos del tratamiento en pacientes coinfectados incluyen: suprimir la replicación del HBV, lograr la seroconversión HBeAg (+) a HBe Ag (-) y anti HBe (+) y de HBs Ag (+) a Hbs Ag (-) con anti HBs (+). Los pacientes coinfectados deben recibir tratamiento para ambos virus, en forma independiente de del estado inmunológico, virológico o del daño histopatológico del hígado. Previo al inicio de la terapia antirretroviral (TARV) en pacientes portadores crónicos del HBsAg
se debe solicitar una carga viral para HBV para establecer los niveles de replicación y efectuar los controles posteriores. El objetivo es lograr una carga viral indetecable para HBV con controles iniciales cada tres meses y, luego de alcanzado el objetivo, cada seis
meses.
Lamivudina (3TC), emtricitabina (FTC), tenofovir disoproxil fumarato (TDF) y tenofovir alafenamida (TAF) poseen actividad dual contra ambos virus. De esta manera, en pacientes coinfectados, el TARV debe iniciarse con TDF o TAF más 3TC o FTC como componente básico del esquema, al que se agregará un tercer fármaco antirretroviral (inhibidor de la integrasa o inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir).
El uso de TDF o TAF deberá contemplar la posibilidad de toxicidad renal y desmineralización ósea más frecuentes con TDF. No pueden utilizarse con clearance de creatinina < de 30 mL/min. En pacientes coinfectados, 3TC y FTC deben utilizarse siempre en combinación con otra droga activa frente a HBV para evitar la posibilidad de desarrollo de resistencia cruzada a otras drogas antiHBV. Cuando no puedan utilizarse TDF o TAF, una alternativa es el uso de entecavir asociado a la TARV. En estos casos, el entecavir no será considerado como integrante del esquema de TARV.
Al utilizar drogas con actividad frente a ambos virus, si se suspende alguna de ellas, la interrupción de la actividad contra el HBV puede producir daño hepatocelular por reactivación del HVB con aumento de la actividad necroinflamatoria de repercusión clínica variable. El síndrome de reconstitución inmune en estos pacientes coinfectados puede asociarse con un incremento variable de los niveles de transaminasas. Esta situación clínica deberá diferenciarse del aumento de enzimas hepáticas que pueden provocar varios agentes antirretrovirales.
Si se produjera un fallo al TARV con supresión de la replicación del HBV, las drogas ARV activas contra el HBV deben continuarse en combinación con otro esquema de TARV para logar la supresión de la replicación viral del HIV.
En pacientes coinfectadas se deberá pedir HBsAg y carga viral, dado el riesgo de elevación de la viremia es mayor en el contexto de coinfección, con el consiguiente riesgo de transmisión vertical. En estos casos, el TARV deberá incluir también dos fármacos activos contra ambos virus, como TDF/lamivudina o TDF/emtricitabina.
Profilaxis
Es importante evitar el contacto con sangre contaminada o sus derivados, las relaciones sexuales con enfermos o portadores crónicos deben ser protegidas, como también compartir con ellos utensilios de uso común como afeitadoras, cepillos de dientes, agujas hipodérmicas y jeringas para drogadicción intravenosa. Hay que tomar precauciones para evitar los pinchazos accidentales en personas que trabajan en laboratorios y en el medio quirúrgico. La profilaxis puede ser pasiva y activa. La profilaxis pasiva comienza inmediatamente después del accidente o contacto infectante. También está indicada en el recién nacido cuya madre es HBsAg positiva,
antes de las 72 horas de vida. Se administra gammaglobulina humana hiperinmune anti-HBV en una sola dosis de 0,06 mL/Kg mL por vía intramuscular, y en otro sitio la primera dosis de la vacuna anti-HBV. En todos los casos se complementará con la vacunación anti-HBV. El esquema incluye en el recién nacido aplicar la primera dosis antes de las 12 horas de vida, la segunda a los 2 meses y la tercera a los 4 meses. A partir de los 11 años, si no se recibió el esquema indicado, se administrarán 3 dosis (0-30 y 180 días). Además, está indicada en los miembros del equipo de salud, adolescentes y adultos con el mismo esquema señalado. El único anticuerpo protector
es el antiHBs. Un título mayor a 10 mUI/mL es protector y evita el contagio.
En nuestro país la ley 24151 de 1992 declara obligatoria la vacunación contra HBV para todo el personal de salud. La vacuna está incorporada al calendario nacional de vacunación por sugerencia de la OMS. Se administra por vía intramuscular en el músculo deltoides en los adultos y en el músculo anterolateral del muslo en infantes y niños menores.
HEPATITIS C
La infección por el virus de la hepatitis C (HCV) es una causa frecuente de enfermedad hepática crónica. La forma aguda es en general asintomática y raramente origina formas fulminantes, pero cerca del 85% de los pacientes evoluciona a la cronicidad. La población afectada se estima que es del 1% de la población. En la Argentina son aproximadamete 400 000 personas, en los EE.UU 4 millones de personas y, en todo el mundo, 170 millones de infectados. Las formas crónicas pueden evolucionar a la cirrosis y al hepatocarcinoma.
Muchos pacientes son totalmente asintomáticos y el diagnóstico se basa en alteraciones del hepatograma practicado en un examen de rutina o cuando concurren a donar sangre. Sin embargo, la evolución puede ser insidiosa y progresiva hasta llevar a la cirrosis y a la falla hepática luego de años de enfermedad.
Etiología
La causa de la hepatitis C (HCV) es un virus de ARN monocatenario, perteneciente al género Hepacivirus, familia Flaviviridae. Hasta el presente se han identificado por lo menos seis genotipos y algunos subtipos. Se denominan cuasiespecies a los genotipos aislados de un mismo hospedero con diferencias que no alcanzan para definir un genotipo diferente. En la Argentina la mayoría de los infectados con HCV son portadores del genotipo 1. En coinfectados con VIH también predomina el genotipo1 (70%) en ambas poblaciones, con prevalencia de los subtipos 1a y 1 b y del genotipo 3.
El virus se detecta mediante el anticuerpo sérico que genera, el anti-HCV (serología-ELISA). El indicador más sensible es la presencia de ARN del HCV, detectada mediante PCR (carga viral).
Epidemiología
La incidencia anual de casos nuevos ha disminuido sensiblemente en los últimos años gracias a la detección del HCV en los bancos de sangre y al cumplimiento de las recomendaciones sobre el uso del material descartable y hemoderivados, incluyendo a los adictos a drogas intravenosas. Por esta razón, en la actualidad, el HCV se considera primariamente una infección de transmisión sexual, hecho que comparte con el VIH, por lo que la coinfección VIH/HCV es una eventualidad frecuente que modifica la historia natural de ambas enfermedades.
La prevalencia del HCV en la población general varía según el área geográfica estudiada. En la Argentina se estima que es del 1% de la población.
Las causas más frecuentes de la transmisión del HCV son la vía sexual a partir de relaciones no protegidas y, con menor frecuencia, la transfusión de sangre o sus derivados, el trasplante de órganos de donante infectado, la drogadicción intravenosa con uso común de jeringas, la hemodiálisis, la inoculación accidental de material contaminado y la infección perinatal.
Cuando se considera a aquellos sujetos que hacen la historia natural de la enfermedad, se estima que el 85% de los infectados inmunocompetentes evolucionarán a la cronicidad. El 20% al 50% de estos desarrollará cirrosis y un 2% a 5% desarrollará hepatocarcinoma luego de 10 a 20 años de infección. Estos períodos de tiempo se acortan sustancialmente cuando se trata de pacientes coinfecados VIH/HCV. Hay factores que contribuyen a la cronicidad, como el alcohol, la coinfección por HBV o HIV, el genotipo viral y el estado inmunitario del hospedero.
La transmisión vertical alcanza el 6% de las madres con viremia detectable y este riesgo aumenta al 15% en casos de coinfección VIH/HCV.
La transmisión por vía sexual también se modifica según se trate de personas monoinfectadas o coinfectadas. El riesgo llega al 5% en parejas serodiscordantes para HCV que practican sexo no protegido y se incrementa al 3 al 15% en los coinfectados
con VIH.
Anatomía patológica
La lesión histológica de la hepatitis C se caracteriza por escasa reacción inflamatoria, alteraciones del epitelio de los conductos biliares, activación de las células del revestimiento sinusoidal, infiltrados linfocitarios y esteatosis pronunciada. En la etapa
crónica se observa fibrosis de diverso grado.
Manifestaciones clínicas
Luego de un período de incubación que varía entre 20 y 150 días, prácticamente todos los pacientes desarrollan lesión hepática que se manifiesta por el incremento de las transaminasas, en particular de la alaninoaminotransferasa. En la mayoría de los pacientes la enfermedad cursa en forma asintomática y sin ictericia. Sólo un 25% manifiesta astenia, anorexia y, alguno de ellos, ictericia.
Las formas fulminantes no son frecuentes. El anticuerpo IgG del HCV se detecta en el curso de la enfermedad en la mayoría de los pacientes.
La infección es autolimitada sólo en el 15% de los casos y se reconoce por la desaparición del ARN viral y la normalización de las enzimas hepáticas.
Alrededor del 85% de los individuos infectados por HCV desarrollan una hepatitis crónica con viremia persistente. Esta capacidad para producir hepatitis crónica es uno de los rasgos característicos de la infección por HCV. En la mayoría de los pacientes con
infección crónica hay un grado variable y fluctuante de elevación de las transaminasas.
En alrededor de un tercio los niveles de transaminasas permanecen normales. La presencia de anticuerpos contra el HCV y el ARN viral (carga viral) es constante en todos los enfermos.
La hepatitis C es un proceso insidioso y progresivo, que puede no provocar signos ni síntomas durante los primeros 10 a 20 años de la historia natural de la enfermedad.
Algunos pacientes manifiestan síntomas inespecíficos, como fatiga intermitente y malestar general. Los síntomas específicos aparecen una vez establecida la cirrosis y dependen de la falla hepática o de la hipertensión portal, como ictericia, ascitis,
sangrado de várices esofágicas y encefalopatía.
La infección crónica por HCV está asociada con un mayor riesgo de desarrollar hepatocarcinoma en un lapso de de 10 a 20 años, en general en presencia de cirrosis.
Estos pacientes pueden presentar manifestaciones extrahepáticas de tipo inmunitario, como artritis, queratoconjuntivitis, liquen plano grave con compromiso de las mucosas, glomerulonefritis con proteinuria y síndrome nefrótico, crioglobulinemia mixta esencial con o sin compromiso ocular, pulmonar o del sistema nervioso central o periférico, linfoma B, hepatitis autoinmune, vasculitis, poliarteritis nodosa entre otras.
La porfiria cutánea tarda es frecuente en los pacientes con infección crónica por HCV y muchas veces es el motivo para solicitar los estudios de diagnóstico.
Evolución
No existen evidencias que puedan atribuir una evolución más rápida con progresión de la enfermedad hepática a cofactores virales como cuasiespecies, genotipos y carga viral. En cambio, la edad avanzada al momento del diagnóstico, el sexo masculino, y las
comorbilidades asociadas a inmunodepresión como la infección por VIH han evidenciado una clara asociación con una progresión más rápida a la fibrosis hepática y hepatocarcinoma. Entre los factores externos, el más determinante para la evolución es la ingesta de alcohol.
El hepatocarcinoma constituye otra complicación de la historia natural de la enfermedad por HCV. Es raro que se desarrolle en un hígado sin cirrosis o al menos, con un grado grave de fibrosis. Su incidencia se encuentra en aumento a nivel mundial.
Diagnóstico
En la etapa aguda de la infección el diagnóstico se realiza por la elevación de las transaminasas, común a todas las hepatitis agudas y que obliga a descartar otras etiologías, la detección de anticuerpos contra HCV que tiene un período de ventana de 1 a 3 meses, que puede acortarse mediante la determinación de ARN-HCV por PCR (carga viral).
Durante el extenso período asintomático de la forma crónica de esta hepatitis, el diagnóstico debe sospecharse por los antecedentes epidemiológicos, el hallazgo de hepatomegalia o enzimas hepáticas elevadas en un examen clínico ocasional, en el contexto de otras ITS o por la presencia de manifestaciones extrahepáticas de la enfermedad. En todos estos casos se debe solicitar una prueba de ELISA para HCV y, si fuera positiva, una carga viral de HCV-ARN por PCR, que confirmará la infección.
Es importante determinar el grado de fibrosis previo al tratamiento para determinar si hay cirrosis. La estadificación del grado de fibrosis es de importancia para el tratamiento. No es necesaria la biopsia hepática, salvo que se sospecha otra patología agregada (hepatocarcinoma, linfoma). En la actualidad puede hacerse por métodos no invasivos como la elastografia hepática (fibroscan), la ecografía, la RNM elastográfica, y la existencia o no de NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease o hígado graso no alcohólico o esteatosis hepática no alcohólica). En el caso del fibroscan es un método indoloro, rápido y no invasivo, que solo requiere un ayuno de 3 horas y brinda resultados inmediatos. Un índice de 12 Kpascales indica cirrosis en tanto un valor de < de 1.45 descarta cirrosis. Por este método, un hígado normal-blando presenta alta viscosidad, baja velocidad y baja rigidez en tanto un hígado cirrótico se muestra duro, con baja viscosidad, alta velocidad y alta rigidez.
La ecografía puede aportar las siguientes alteraciones sugestivas de cirrosis: superficie hepática irregular, ecoestructura heterogénea, alteraciones en la morfología (hipertrofia/atrofia) con un lóbulo caudado > 50 mm.También pueden utilizarse otros índices que utilizan marcadores séricos como APRT, GOT/GPT, recuento de plaquetas, ꭚGT y la edad del paciente que resultan de utilidad para excluir cirrosis.
En conclusión, se recomienda evaluar el estadio de fibrosis en todos los pacientes con hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C. Se debe identificar a los pacientes con fibrosis avanzada (F3 y F4) dado que influencia de forma relevante en el pronóstico, el tratamiento y el seguimiento. En la evaluación inicial del estadio de fibrosis se deben utilizar métodos no invasivos con elevados valores predictivos para excluir o identificar fibrosis avanzada. La biopsia hepática se reserva para la evaluación de pacientes con enfermedades concomitantes o con valores discordantes de los métodos no invasivos.
En pacientes con fibrosis avanzada (F3-F4) se debe indicar una ecografía abdominal para descartar la presencia de nódulos sospechosos de hepatocarcinoma. En pacientes con cirrosis hepática establecida, será necesario indicar una endoscopia digestiva para el descartar la existencia de varices esofágicas.
Tratamiento de la infección por HCV
El año 2015 fue un año trascendental para los pacientes infectados por el virus de la hepatitis C (VHC). Los hepatólogos e infectólogos empezaron a disponer de un arsenal terapéutico variado, compuesto por numerosos agentes antivirales directos (AAD), capaces de eliminar de forma sostenida la replicación viral en más del 90% de los casos con escasos efectos adversos y una duración limitada a 12 o 24 semanas, según el grado de enfermedad. Los datos epidemiológicos y de la historia natural de la enfermedad sugieren claramente que todos los pacientes debieran ser tratados. Varios argumentos sustentan esta afirmación. Por una parte, se reduciría notablemente el reservorio del virus, foco a partir del cual se producen nuevas infecciones, y por tanto, en ausencia de una vacuna, es el único escenario que permitiría considerar la posibilidad de erradicar esta infección. En segundo lugar, se reduciría la necesidad de atención médica de estas personas, con el ahorro que esto comportaría.
Las recomendaciones de tratamiento priorizan los siguientes criterios: 1) no necesidad de Ribavirina (RBV), 2) menor duración de tratamiento. Todo paciente que inicia tratamiento antiviral debe disponer de un laboratorio general, el genotipo y subtipo viral, una determinación de carga viral y un método no invasivo que evalúe el grado de fibrosis. Se debe realizar una evaluación de las comorbilidades del paciente y de la medicación concomitante para identificar potenciales interacciones farmacológicas. Es importante conocer la historia de fracasos a tratamientos antivirales previos. Durante el tratamiento, es imprescindible conocer la carga viral al inicio y a las 12 semanas de finalizarlo para confirmar la respuesta viral sostenida (RVS). Es recomendable disponer en la semana 4 y al final del tratamiento de un estudio de laboratorio que incluya: hepatograma, hemograma y función renal para monitorizar posibles efectos adversos, en especial, en pacientes con cirrosis hepática (particularmente en aquellos con citopenias por hipertensión portal).
Se debe comprobar la RVS mediante la determinación del ARN del virus C a los 3 o 6 meses de la interrupción del tratamiento. En pacientes que vayan a ser dados de alta es razonable una segunda confirmación al año de finalizar el tratamiento. En pacientes
con conductas de riesgo (exposición sexual), es aconsejable la monitorización cada 12 meses del ARN del virus C. En pacientes con fibrosis avanzada y RVS se aconseja controlar la evolución de la fibrosis por medios no invasivos. En pacientes con cirrosis y RVS se debe mantener el esquema de control para el diagnóstico precoz del hepatocarcinoma.
Tratamiento de los pacientes con hepatitis C crónica
La introducción de los tratamientos con AAD ha revolucionado el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C. Se han obtenido tasas de curación de la infección superiores al 95%, con tratamientos de corta duración, excelente tolerancia y aplicables a la práctica totalidad de los pacientes infectados. La curación de la infección o RVS es definida como la negativización de la viremia en la semana 12 después del tratamiento. Esta RVS se asocia con una normalización de las pruebas de función hepática y a una mejoría o desaparición de la necroinflamación y la fibrosis hepática en los pacientes sin cirrosis. En los pacientes con cirrosis, la curación se asocia con una disminución, pero no eliminación, del riesgo de eventos clínicos relacionados con la hepatopatía crónica. Los pacientes curados sin fibrosis o con fibrosis leve (F0-F2) pueden ser dados de alta una vez que se confirme la RVS. Por otra parte, hasta disponer de más datos sobre factores predictivos de evolución, los enfermos con fibrosis avanzada deben ser controlados de manera indefinida.
En la mayoría de los casos, si se utilizan combinaciones pangenotípicas, no es necesaria la determinación del genotipo para decidir el tratamiento; sin embargo, puede ayudar a diferenciar reinfecciones de recidivas y a conocer la epidemiología de la infección en
escenarios concretos, por ejemplo, en brotes de hepatitis aguda.
Pacientes con genotipo 1
Genotipo 1a
Para el tratamiento de la infección por VHC genotipo 1 a se recomiendan las siguientes combinaciones: elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir, ledipasvir/sofosbuvir y sofosbuvir/velpatasvir.
Recomendaciones genotipo 1a.
Se puede utilizar cualquiera de estas combinaciones:
- Elbasvir/grazoprevir 12 semanas en pacientes con carga viral basal menor de 800.000 UI/ml.
- Glecaprevir/pibrentasvir 8 semanas en pacientes sin cirrosis y 12 semanas en pacientes con cirrosis.
- Ledipasvir/sofosbuvir 12 semanas en pacientes naive. En pacientes naive, sin cirrosis y con carga viral menor de 6.000.000 UI/ml puede acortarse a 8 semanas.
- Sofosbuvir/velpatasvir 12 semanas en todos los pacientes.
Genotipo 1b
Para el tratamiento de la infección por VHC genotipo 1 b se recomiendan las siguientes combinaciones: elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir, ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir.
Recomendaciones genotipo 1b.
Se puede utilizar cualquiera de las siguientes combinaciones:
-Elbasvir/grazoprevir 12 semanas.
- Glecaprevir/pibrentasvir 8 semanas en pacientes sin cirrosis y 12 semanas en pacientes con cirrosis.
- Ledipasvir/sofosbuvir 12 semanas. En pacientes naive sin cirrosis y con carga viral menor de 6.000.000 UI/ml puede acortarse a 8 semanas.
-Sofosbuvir/velpatasvir 12 semanas en todos los pacientes.
Pacientes con genotipo 2
Para el tratamiento de la infección por VHC genotipo 2 se recomiendan las siguientes combinaciones: glecaprevir/pibrentasvir y sofosbuvir/velpatasvir.
Recomendaciones genotipo 2
Se puede utilizar cualquiera de estas combinaciones:
-Glecaprevir/pibrentasvir 8 semanas en pacientes sin cirrosis y 12 semanas en pacientes con cirrosis.
-Sofosbuvir/velpatasvir 12 semanas en todos los pacientes.
Genotipo 3
Las combinaciones disponibles para el tratamiento de la infección por VHC genotipo 3 son: sofosbuvir/velpatasvir y glecaprevir/pibrentasvir.
Recomendaciones genotipo 3
Se pueden utilizar estas combinaciones:
- Glecaprevir/pibrentasvir 8 semanas para pacientes no cirróticos. En caso de que haya factores de mal pronóstico o cirrosis compensada en pacientes naive extender el tratamiento a 12 semanas, y en pacientes con fallo a IFN y cirrosis compensada, a
16 semanas.
- Sofosbuvir/velpatasvir 12 semanas en pacientes tanto cirróticos como no cirróticos.
Genotipo 4
- Se consideran como recomendadas las combinaciones de elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir, ledipasvir/sofosbuvir y sofosbuvir/velpatasvir.
Recomendaciones genotipo 4
Se pueden utilizar las siguientes combinaciones:
- Elbasvir/grazoprevir durante 12 semanas en pacientes naive.
- Glecaprevir/pibrentasvir durante 8 semanas en pacientes sin cirrosis y 12 semanas en pacientes con cirrosis.
- Ledipasvir/sofosbuvir durante 12 semanas.
- Sofosbuvir/velpatasvir durante 12 semanas.
Genotipos 5 y 6
- En estos pacientes se pueden utilizar esquemas que incluyan glecaprevir/pibrentasvir, ledipasvir/sofosbuvir y sofosbuvir/velpatasvir.
Recomendaciones genotipos 5 y 6.
Se puede seleccionar alguna de las siguientes pautas terapéuticas:
- Glecaprevir/pibrentasvir durante 8 semanas en pacientes sin cirrosis y 12 semanas en pacientes con cirrosis.
- Ledipasvir/sofosbuvir durante 12 semanas.
- Sofosbuvir/velpatasvir durante 12 semanas.
Recomendaciones de tratamiento en pacientes con fracaso a los AAD
Aunque la tasa de RVS es cada vez más alta, existe un número limitado de pacientes en los que el tratamiento antiviral previo fracasa. En estos casos es esencial hacer un análisis del cumplimiento terapéutico, así como revisar si recibió el régimen óptimo con la duración adecuada. El retratamiento debe ser guiado por la probabilidad de respuesta según el perfil individual de resistencias, o bien de acuerdo con el tratamiento previo recibido, de no disponer de la determinación de resistencias. La combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 12 semanas se recomienda en pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada y con fracaso a cualquier régimen de AAD. Esta recomendación se basa en estudios que incluyeron un gran número de pacientes.
Coinfección VIH/HCV
Una vez confirmado el diagnóstico de ambas coinfecciones se debe contar con estudios de laboratorio específicos para cada una de ellas. El recuento de CD4 + y la carga viral para VIH proporcionan información acerca del estado inmunológico y virológico de la infección por el retrovirus, muy útiles para el diagnóstico y seguimiento del paciente. Se completa con la carga viral para HCV.
Debe recordarse que ambos virus comparten vías de transmisión (sexual, parenteral y vertical) y la prevalencia de coinfección varía según grupo de riesgo y región geográfica considerada. El riesgo de transmisión por vía sexual se incrementa en sujetos coinfectados, en especial hombres homosexuales (HSH) entre quienes se han descripto brotes agudos de hepatitis C que demuestran la importancia de la transmisión sexual en esta población. El aumento en la incidencia de transmisión sexual del HCV en HSH coincide con el incremento de conductas sexuales de alto riesgo a partir de la implementación de la TARV y la profilaxis pre-exposición al VIH (PrEP).
La transmisión asociada a cuidados de la salud puede ocurrir como resultado de la desinfección inadecuada de instrumental médico de diagnóstico y tratamiento. Además se incluyen como formas de transmisión los accidentes punzo-cortantes, el uso intranasal de
cocaína, la hemodiálisis crónica y los tatuajes. En este aspecto es importante destacar que el HCV es 10 veces más infeccioso que el VIH a partir de exposiciones sanguíneas percutáneas.
La coinfección con VIH se asocia con una evolución más rápida a fibrosis y un riesgo 2 a 3 veces mayor de cirrosis, en especial cuando la replicación viral del VIH no se encuentra controlada. También hay mayor riesgo de desarrollar hepatocarcinoma, hecho que puede ocurrir más tempranamente que en los monoinfectados por HCV y con mayor mortalidad. Otros factores que contribuyen a esta más rápida evolución de los pacientes coinfectados incluyen la ingesta de alcohol, síndrome metabólico con esteatosis hepática, diabetes y edad avanzada.
La instauración precoz del TARV retrasa la progresión de la enfermedad hepática al restaurar la función inmune. En este aspecto debe controlarse de forma adecuada la probable hepatotoxicidad de la TARV. La evolución desfavorable de la infección crónica por HCV en esta población no solo aumenta la mortalidad por causas hepáticas sino la relacionada con enfermedades extrahepáticas. Este hecho hace prioritario el tratamiento del HCV que reduce notablemente estas complicaciones y modifica la historia natural de ambas infecciones.
Que fármacos ARV utilizar en coinfectados
La combinación de fármacos ARV recomendados para la mayoría de pacientes coinfectados HIV/HCV, sin TARV previo, es la misma que para pacientes monoinfectados, considerando siempre la situación serológica frente a HBV.
Ante la evidencia de infección por HBV el esquema de TARV debe incluir fármacos activos frente a este virus. En todos los pacientes debe evaluarse las potenciales interacciones farmacológicas entre ARV y AAD y su metabolización hepática. Esto depende del grado de cirrosis que puede contraindicar el uso de algún fármaco ARV, en especial en aquellos con Child-Pugh B y C.
Antes de iniciar el tratamiento contra HCV se recomienda iniciar el TARV hasta alcanzar el control de la replicación viral, en especial en aquellos pacientes con CD4 < 200 cél/uL.
Las tasas de RVS alcanzadas con los AAD en pacientes coinfectados son ligeramente inferiores y muy similares a las de los monoinfectados. El objetivo del tratamiento es alcanzar la RVS (HCV-RNA no detectable) a las 12 semanas o a las 24 semanas de finalizado el mismo, lo que se considera como curación.
Recomendaciones en la coinfección por VIH
Los pacientes con hepatitis crónica por VHC e infección por VIH deben tratarse con la misma pauta que aquellos sin infección por VIH. Deben revisarse las potenciales interacciones entre la TARV y los AAD actuales antes de iniciar un tratamiento con estos fármacos. Se recomiendan las siguientes combinaciones de AAD en pacientes con tratamiento previo con IFN-peg más ribavirina:
- Sofosbuvir/daclatasvir
- Sofosbuvir/ledipasvir
- Sofosvubir/velpatasvir
- Grazoprevir/elbasvir
- Glecaprevir/pibrentasvir
La duración del tratamiento es habitualmente de 12 semanas, aunque con la pauta de glecaprevir/pibrentasvir se puede acortar a 8 semanas (excepto genotipo 3). En algunos pacientes con tratamiento previo en base a IFN-peg más rivabirina la pauta terapéutica podría prolongarse a 24 semanas (genotipo 3).
Todos los AAD terminados en previr actúan como inhibidores de la proteasa del HCV y no se recomiendan en pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh B y C); en cambio pueden utilizarse en pacientes con IRC o bajo diálisis.
Tratamiento de la infección aguda por virus de la hepatitis C
En pacientes con hepatitis aguda por VHC, se recomienda iniciar tratamiento con AAD.
Las pautas recomendadas son ledipasvir/sofosbuvir y elbasvir/grazoprevir.
La infección aguda por genotipos 1 o 4 debe tratarse en todos los pacientes con pocas posibilidades de curación espontánea. Los pacientes no infectados por VIH y con hepatitis aguda por genotipos 1 o 4 pueden tratarse con ledipasvir/sofosbuvir durante
6 semanas.
Los pacientes infectados por VIH con hepatitis aguda por genotipo 1 o 4 pueden tratarse con elbasvir/grazoprevir o con ledipasvir/sofosbuvir durante 8 semanas.
Las hepatitis agudas por genotipos distintos del 1 y el 4 deben tratarse con los esquemas de AAD correspondientes a las infecciones crónicas.
HEPATITIS D
El antígeno delta fue aislado por Rizzetto en Italia, en 1977, en biopsias de pacientes con infección crónica por HBV. Con este antígeno se desarrolló un método sensible de diagnóstico para detectar la presencia del anticuerpo correspondiente en el suero de los pacientes. La infeccion por el virus de la hepatitis Delta (HDV) puede ocurrir de dos formas; la primera es causada por la coinfeccion del virus de la hepatitis B (HBV) y el HDV que puede producir una hepatitis aguda mas grave con una tasa de mortalidad mas elevada que la que se presenta en una monoinfección B, pero raramente evoluciona a una hepatitis crónica. La segunda forma de presentación es la
sobreinfección por HDV en un portador del HBV. Puede manifestarse como una hepatitis aguda grave en un portador del HBV previamente asintomático ó como una exacerbación de una hepatitis crónica B. Esta situación de sobreinfección con el HDV en portadores crónicos de HBV casi siempre evoluciona a una infección crónica con la presencia de ambos virus. Una alta proporción de personas con la infeccion crónica por ambos virus desarrolla cirrosis, insuficiencia hepática y hepatocarcinoma en comparación con aquellos pacientes monoinfectados con HBV con hepatitis crónica.
Epidemiología
La zona endémica es la cuenca del Mediterráneo, Medio Oriente, Asia, África, Australia, Nueva Zelanda, islas del Pacífico Sur y la cuenca del Amazonas.
Epidemias de hepatitis por HDV fueron comunicadas en América del Norte, y en Brasil, Colombia y Venezuela en América del Sur. En las zonas endémicas se transmite de persona a persona, por contactos transmucosos o líquidos orgánicos. La transmisión
perinatal es rara.
En regiones no endémicas del norte de Europa y América, la transmisión se produce por inoculación con sangre (adictos a drogas intravenosas) o sus productos contaminados (hemoderivados). Sólo los infectados por HBV tienen susceptibilidad a la infección por HDV, en especial adictos a drogas por vía intravenosa, hemofílicos, tratados con hemodiálisis, homosexuales y población carcelaria. El HDV afecta en el ámbito mundial a unos 12 millones de las personas con infección crónica por el HBV (casi el 5 %).
Etiología
HDV fue reconocido por el Comité Internacional de Taxonomía Viral (ICTV), como una nueva especie de virus, el único representante de la familia Deltaviridae, género Delta virus. El HDV se clasifica comúnmente como un virus satélite del HBV, ya que se basa en el principio biológico de que el HDV es incapaz de causar infección en ausencia de infección previa o simultánea por HBV. HDV se forma, en el exterior, por una envoltura de lipoproteínas esférica que contiene al HBsAg. El HDV es una partícula esférica de 36 nm compuesta por una cadena simple de ARN cubierta por el HBsAg. Se trata de un virus ARN hepatotrópico defectuoso, que requiere la presencia del HBV para ser patógeno. Sólo se replica en hospederos con infección por HBV previa (sobreinfección) o simultánea (coinfección). Tiene efecto citopático directo y no causa lesión mediada por la respuesta inmune.
Los pacientes inmunes al HBV también lo son al HDV; los portadores de HBV están expuestos a la infección por HDV (coinfección cuando es simultánea o sobreinfección cuando existe infección previa por HBV). El HDV requiere de la cubierta (envoltura) del HBV para replicarse. La infección por ambos virus empeora el pronóstico y la evolución de la enfermedad hepática.
Clínica
La infección por los dos virus puede ser simultánea. La coinfección es la infección aguda simultánea por HBV y HDV en un individuo susceptible; esta infección comienza solo después de que el HBV ha infectado hepatocitos y es similar en su evolución a la hepatitis B aguda. La enfermedad suele ser autolimitada. En forma ocasional puede producirse falla hepática fulminante, sobre todo en drogadictos por vía intravenosa. El diagnóstico de infección aguda por ambos virus se establece por el hallazgo de anti-HDV IgM, HBsAg y anti-HBc IgM.
La infección provoca aumento de las enzimas hepáticas o, con más frecuencia, una curva bifásica con dos picos separados por semanas o meses. Si la infección es simultánea, la expresión del HDV es posterior a la infección de los hepatocitos por el HBV. En estas circunstancias este último produce el primer aumento de las transaminasas; el segundo es responsabilidad del HDV. Si los dos picos son muy cercanos, se superponen; el resultado es una necrosis hepática masiva con falla hepática fulminante y muerte del paciente. Si los picos están separados por meses, el primer ataque es producido por el HBV. En general ambos virus son eliminados después del ataque agudo, el paciente se recupera y desarrolla anti-HBsAg y anti-HDV.
Los anticuerpos para HDV por lo general no son detectables en el suero al comienzo de los síntomas y en ocasiones, en los casos autolimitados no se detecta el anti-HDV. Por esta razón, el diagnóstico de la infección aguda por HDV es dificultoso y requiere la
búsqueda en la etapa aguda y en la convalecencia. Debido a que el HBV es esencial para el HDV, la tasa de progresión a la cronicidad es similar a la hepatitis B aguda, es decir, entre el 2 y el 5%.
En un portador crónico del HBV, la sobreinfección causa enfermedad grave y puede evolucionar a la falla hepática fulminante. Esta situación se da en áreas geográficas donde la infección por HDV es prevalente, ya que acelera la progresión de la enfermedad hepática hacia la cirrosis, que sobreviene en poco tiempo. De esta manera, la sobreinfección por HDV en una persona con infección crónica por el HBV puede causar hepatitis fulminante y las tasas de cronicidad están por encima del 80%, lo que se relaciona con un mayor riesgo de desarrollo temprano de cirrosis y carcinoma hepatocelular.
La infección por HDV, ya sea en forma de coinfección o sobreinfección, es una causa importante de hepatitis viral fulminante, que es causada por el HDV con mayor frecuencia que por otras formas de hepatitis viral. La forma crónica de hepatitis D es la más grave y rápidamente progresiva de todas las hepatitis víricas crónicas. Conduce a cirrosis en aproximadamente el 70% dentro de 5 a 10 años, generalmente con pacientes de edad temprana. De uno a 2 años después del episodio de hepatitis D aguda, el 15% desarrolla cirrosis. El riesgo de desarrollar cirrosis es 3 veces mayor en una infección por HDV que en una monoinfección por HBV.
Diagnóstico
El primer paso en el diagnóstico de HDV es la detección de anticuerpos contra HDAg (anti-HDV IgM e IgG) en individuos positivos para HBsAg. En pacientes anti-HDV positivo, el siguiente paso es la detección de ARN del HDV en el suero para determinar si la presencia de anticuerpos contra el HDAg refleja una infección activa persistente (ARN positivo para el virus HDV) o si solo representa una cicatriz serológica (ARN negativo). En individuos con infección por HDV y enfermedad hepática (elevación de transaminasas) es importante distinguir el tipo de infección por HDV / HBV, ya sea una coinfección aguda o una sobreinfección en pacientes con HBsAg crónico, ya que el pronóstico y el tratamiento de los dos tipos de infección son diferentes.
En individuos HBsAg positivos que viven en áreas endémicas para la hepatitis Delta, se recomienda determinar la etapa de la infección por HBV (aguda o crónica) que se encuentran cursando, a través de la detección del anti-HBc total y la IgM. La infección aguda por HBV se caracteriza por la presencia de IgM anti-HBc y, cuando se acompaña de anticuerpos totales anti-HDV y / o IgM, se trata de una coinfección por HDV. La infección crónica por VHB se caracteriza por la presencia de IgG anti-HBc (reactivo anti-HBc total con IgM anti-HBc no reactivo) y, cuando se acompaña de anticuerpos de tipo IgM y / o anti-HDV totales, corresponde a una sobreinfección por HDV.
Tanto en una coinfección por HDV como en una sobreinfección por HDV, es necesario realizar una prueba de detección del ARN de HDV utilizando técnicas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), ya que el objetivo es cuantificar el virus circulante en la sangre (PCR en tiempo real) y determinar el genotipo (PCR convencional, polimorfismo de longitud de fragmento de restricción - RFLP o secuenciación). En pacientes con HDV, el diagnóstico definitivo mediante biopsia hepática se realiza mediante la identificación de HDAg. La cantidad de HDAg disminuye con la progresión de la fibrosis, siendo casi indetectable en la etapa final de la enfermedad.
Tratamiento
El tratamiento apropiado para la hepatitis crónica delta todavía se debate ampliamente debido a la falta de un fármaco eficaz. El interferón alfa es actualmente la única terapia autorizada para el tratamiento de la hepatitis D crónica. El fármaco más utilizado es el interferón pegilado, pero solo alrededor del 25% de los pacientes mantienen una RVS después de 1 año de tratamiento, con normalización enzimática y desaparición del RNA HDV, que en pocos casos es permanente. Los niveles de transaminasas se normalizan en solo 40 a 70% de los pacientes tratados y la recaída ocurre en 60 a 97%. Se describe una RVS cuando la carga viral es negativa 6 meses después del final del tratamiento. El uso de los análogos nucleosídicos para tratar la infección por HBV no aporta beneficios adicionales directos contra el HDV, aunque se utilizan para controlar la infección crónica por HBV.
Profilaxis
En la actualidad el control de la infección por HDV o virus delta depende de la prevención. Al ser un virus defectuoso que se asocia con el HBV y requiere de este para replicarse y ejercer su poder patógeno, la vacunación contra este último previene nuevas infecciones en las áreas endémicas. No hay vacuna contra el HDV.
HEPATITIS E
La hepatitis por virus E (HEV) era conocida décadas atrás, antes de la identificación de este virus como agente causal, como hepatitis No A No B de transmisión entérica o fecal ora. El virus E fue descripto en 1983, pero ya décadas antes se habían producido brotes epidémicos que se atribuyeron a agua contaminada por este virus.
Epidemiología
La hepatitis por HEV predomina en países en vías de desarrollo en los que se producen frecuentes brotes epidémicos por aguas contaminadas. A diferencia del HAV con el que comparte la vía de transmisión fecal oral. El riesgo de transmisión de persona a
persona es bajo (alrededor del 2% en contraste con 50% a 75% en personas que tienen contacto con pacientes infectados por el HAV). La enfermedad es prevalente en hombres adultos jóvenes y muestra una mayor incidencia y es muy grave en especial durante el 3er trimestre del embarazo, con formas fulminantes y una mortalidad del 15% al 25%. Puede transmitirse de la madre al feto y producir enfermedad fetal y neonatal grave. Las áreas endémicas en las cuales puede adquirirse la infección por ingesta de agua o alimentos contaminados /carne de cerdo, jabalí y ciervo), incluyen América del Norte (México), Central y del Sur, Asia (India y Japón), Africa y Medio Oriente.
Etiología
El agente causal de la HEV es un virus ARN de 27 a 30 nm, no capsulado, esférico y con indentaciones como púas, similares a las del calicivirus. Por esta rezón, en un principio de lo clasificó como perteneciente a la familia Caliciviridae. En la actualidad fue reclasificado en el género Hepevirus, familia Hepeviridae. Se reconoce un solo serotipo con 4 genotipos principales. La mayoría de las infecciones
son producidas por el genotipo 1, incluyendo las grandes epidemias en países endémicos. El genotipo 2 causó causó un brote epidémico en México en 1986, en tanto el genotipo 3 ha causado casos esporádicos en diversos países de Europa y la Argentina. El genotipo 4 ha sido identificado en infecciones diagnosticadas en Japón, China y Taiwán (contaminación de carne de cerdo).
Clínica
Es una enfermedad autolimitada, de 1 a 4 semanas de duración, transmitida por vía enteral, que produce una hepatitis aguda de grado variable. El período de incubación es de 2 a 9 semanas. Se presenta con frecuencia en forma de brotes epidémicos y casi siempre se transmite por el agua contaminada con materia fecal. El cuadro clínico no difiere del de otras hepatitis, en especial la causada por el HAV. Está asociada con alta mortalidad en la mujer embarazada, en particular en el tercer trimestre del embarazo.
La hepatitis E no evoluciona a la cronicidad ni al estado de portación crónica. No se han registrado formas crónicas o de viremia persistente.
Diagnóstico
El antígeno del HEV (HEV Ag) puede hallarse en el hígado, la bilis y la materia fecal, durante el período de incubación y en la etapa asintomática o preclínica de la hepatitis aguda E. Los títulos de anti-HEV de tipo IgM se incrementan a partir de la 2da semana
y comienzan a descender durante la convalescencia pero pueden persistir durante más tiempo. Por este motivo es necesario el seguimiento serológico durante varios meses en aquellas hepatitis no A no B no C. Los anticuerpos de tipo IgG aparecen a partir de
la 3era o 4ta semanas y descienden durante la convalescencia aunque pueden persistir durante años. También pueden perderse y volverse no detecables luego de la infección aguda e, incluso pueden ser no detectables tanto en pacientes sintomáticos o
asintomáticos. Por este motivo es necesario el seguimiento serológico durante varios meses en aquellas hepatitis no A no B no C.
Para la detección de anticuerpos se utilizan técnicas de ELISA; el diagnóstico también puede realizarse mediante la detección del genoma por PCR-RT, tanto en suero como en materia fecal. Estos títulos de anticuerpos no confieren inmunidad definitiva.
El diagnóstico debe sospecharse en pacientes con hepatitis aguda provenientes de zonas endémicas de América Central y del Sur, Asia, África y Medio Oriente, con marcadores negativos para hepatitis A, B y C. La hepatitis E también se diagnostica en forma esporádica en áreas endémicas.
Tratamiento
No existe tratamiento específico. Solo se usan medidas sintomáticas.
Profilaxis
Es la de las enfermedades que se transmiten por vía enteral, fundamentalmente la provisión de agua potable, la adecuada eliminación de excretas y la higiene personal.
En la actualidad aún no se dispone de una vacuna.
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