Aplicación de la melatonina en enfermedades no transmisibles (ENT)

Introducción

Las enfermedades no transmisibles (ENT), como los trastornos cardiovasculares, la diabetes, el síndrome metabólico, las patologías neurodegenerativas y el cáncer, son responsables de aproximadamente el 71 % de las muertes anuales a nivel mundial (Khan, 2019). En este conjunto de enfermedades es frecuente observar alteraciones del sistema circadiano, que se manifiestan principalmente a través de trastornos del sueño y un estado inflamatorio crónico de baja intensidad, denominado metainflamación. Las ENT se asocian de manera directa con el deterioro funcional, la pérdida de autonomía y la creciente necesidad de cuidados prolongados, especialmente en la población de edad avanzada.

Desde el punto de vista fisiopatológico, las ENT se caracterizan por desequilibrios entre las vías que promueven y aquellas que contrarrestan la inflamación. Entre las principales vías proinflamatorias se destacan el factor nuclear kappa B (NF-κB) y la ciclooxigenasa, mientras que las respuestas antiinflamatorias dependen del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, de los mediadores especializados de resolución y de los sistemas melatonina/endocannabinoides/angiotensina 1-7 (Lissoni et al., 2025; Mińczuk et al., 2022). Las disrupciones del ritmo circadiano afectan de manera significativa el funcionamiento de estos sistemas regulatorios.

Los mediadores inflamatorios cumplen funciones esenciales en una amplia variedad de procesos fisiológicos y patológicos, incluyendo la regulación metabólica, la respuesta inmunitaria y el comportamiento (Medzhitov, 2021). Con el envejecimiento, la capacidad del organismo para resolver adecuadamente la inflamación se ve disminuida, lo que favorece un predominio de mecanismos proinflamatorios. Las alteraciones del sueño, consideradas una comorbilidad frecuente de la inflamación crónica, contribuyen de manera relevante a los cambios fisiopatológicos que caracterizan a las ENT. La Organización Mundial de la Salud estima que para el año 2050 el 80 % de las personas mayores residirá en países de ingresos bajos y medios, lo que incrementará la carga global de estas enfermedades. En este contexto, el llamado “inflammaging”, un estado persistente de inflamación de bajo grado asociado al envejecimiento, desempeña un papel central en la aparición y progresión de las ENT (Barbé-Tuana et al., 2020).

El término metainflamación describe el desequilibrio crónico y sutil entre señales inflamatorias y antiinflamatorias característico de las ENT, especialmente en edades avanzadas (Fulop et al., 2021). Esta condición favorece la génesis o el agravamiento de múltiples patologías, entre ellas las enfermedades cardiovasculares, el síndrome metabólico, la diabetes, los trastornos neurodegenerativos, las enfermedades renales y pulmonares, así como diversos tipos de cáncer. A nivel molecular, la metainflamación se asocia con la elevación de marcadores inflamatorios como TNF-α, IFN-β, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-22, diversas quimioquinas, la proteína C reactiva y la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) (Xia et al., 2016).

En este escenario, los macrófagos cumplen una función esencial en la regulación del equilibrio inflamatorio. Estas células eliminan restos celulares mediante fagocitosis y pueden adoptar dos fenotipos principales: M1, con perfil proinflamatorio, y M2, con funciones antiinflamatorias. Los macrófagos M1 se caracterizan por la producción de TNF-α, IL-6, MCP-1 e iNOS, mientras que los M2 expresan predominantemente IL-10, una citoquina con efectos antiinflamatorios (Lu et al., 2021).

Con el envejecimiento, incluso en ausencia de ENT, se observa un aumento progresivo de los niveles de mediadores inflamatorios. El estrés inflamatorio crónico provoca daño en proteínas, lípidos y ADN, contribuyendo al deterioro funcional asociado a la edad. El estrés oxidativo, favorecido por el incremento de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno secundario al daño mitocondrial, es un factor clave en numerosas patologías relacionadas con el envejecimiento (Bader y Winklhofer, 2020).

Las alteraciones del ritmo circadiano, como el jet lag social o el trabajo en turnos, tienen efectos adversos bien documentados sobre la salud (Welz y Benitah, 2020). Se han vinculado con un mayor riesgo de ENT, incluyendo enfermedad cardiovascular, deterioro cognitivo, desregulación hormonal, diabetes tipo 2, alteraciones reproductivas y trastornos metabólicos. En este contexto, se están evaluando estrategias de cronoterapia, como la administración de melatonina y la exposición controlada a la luz, para atenuar los efectos de estas enfermedades (Cardinali et al., 2023). La resincronización de los relojes circadianos podría reducir la incidencia de ENT y mejorar el bienestar general. Además de su papel cronobiótico, la melatonina destaca como un antioxidante endógeno con propiedades antiinflamatorias y reguladoras del metabolismo, lo que la convierte en un compuesto potencialmente beneficioso para la salud en la vejez (García et al., 2020).

Actividad de la melatonina en relación con las ENT

La melatonina es una molécula evolutivamente conservada, presente en todos los organismos aeróbicos. Este metoxiindol cumple funciones esenciales de citoprotección y se caracteriza por sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes e inmunomoduladoras, que en conjunto le confieren un notable potencial neuroprotector (Cardinali, 2019b).

Sus efectos antiinflamatorios se ejercen a través de múltiples mecanismos. Entre ellos, la activación de la sirtuina 1 (SIRT1) reduce la polarización de los macrófagos hacia el fenotipo M1 proinflamatorio (Hardeland, 2018a). Asimismo, la melatonina inhibe la activación del NF-κB y estimula la vía del NRF2, lo que conduce a una disminución en la producción de citoquinas proinflamatorias y a un aumento de mediadores antiinflamatorios (Ahmadi y Ashrafizadeh, 2020; Hardeland, 2018a).

La melatonina actúa también como un potente antioxidante independiente de receptores, tanto en el citoplasma como en el núcleo celular. Además de eliminar directamente los radicales libres, induce una cascada antioxidante mediante la generación de metabolitos activos y la regulación positiva de enzimas antioxidantes, al tiempo que inhibe enzimas prooxidantes (Galano et al., 2011; Manchester et al., 2015). Su efecto protector celular incluye acciones antiapoptóticas, probablemente relacionadas con la estabilización de la membrana mitocondrial (Reiter et al., 2018).

Una característica común a las ENT es la reprogramación metabólica celular, con un desplazamiento desde la fosforilación oxidativa mitocondrial hacia la glucólisis citoplasmática, fenómeno conocido como efecto Warburg. Este cambio está mediado por el aumento del piruvato citosólico y la activación de factores como HIF-1α y NF-κB, que promueven la inflamación y la conversión de macrófagos M2 en M1. La melatonina puede atenuar este proceso, favoreciendo la reversión del metabolismo tipo Warburg y promoviendo la repolarización de los macrófagos hacia un fenotipo antiinflamatorio (Reiter et al., 2021; Saha et al., 2022).

Los receptores melatoninérgicos MT1 y MT2, pertenecientes a la familia de receptores acoplados a proteínas G, son fundamentales para la función cronobiótica de la melatonina. No obstante, los efectos citoprotectores de esta molécula no dependen exclusivamente de estos receptores. Para alcanzar concentraciones intracelulares suficientes con fines citoprotectores se requieren dosis de melatonina considerablemente mayores que las utilizadas para la regulación del sueño (Venegas et al., 2013; Cardinali, 2019b).

Gracias a su carácter anfifílico, la melatonina atraviesa fácilmente las membranas celulares e interactúa con diversas proteínas citoplasmáticas y nucleares, incluyendo la activación de SIRT1 y la modulación de los receptores nucleares RZR/ROR. En las mitocondrias, la melatonina desempeña un papel central en la preservación de la función respiratoria, la biogénesis mitocondrial y la mitofagia, además de prevenir la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial y proteger el ADN mitocondrial (Hardeland, 2005; Reiter et al., 2018).

La controversia en torno a la dosis de melatonina

En la práctica clínica, la melatonina se prescribe habitualmente en dosis de entre 1 y 10 mg diarios, administradas por vía oral antes de dormir, en formulaciones de liberación inmediata o prolongada. El efecto cronobiótico, manifestado como un adelanto de fase del ritmo circadiano, se observa principalmente con dosis únicas nocturnas, mientras que la administración diurna no modifica la oscilación circadiana (Lewy, 2007).

A pesar de la amplia evidencia derivada de estudios en modelos animales, las dosis utilizadas en la investigación clínica suelen ignorar los cálculos alométricos necesarios para una correcta extrapolación a humanos (Huang y Riviere, 2014). Las diferencias farmacocinéticas entre especies, así como factores individuales como edad, sexo y estado de salud, obligan a interpretar con cautela los resultados preclínicos.

Diversos meta análisis y consensos de expertos respaldan el uso de melatonina para mejorar el inicio y la duración del sueño en trastornos del sueño, con dosis recomendadas generalmente entre 2 y 10 mg diarios. No obstante, los estudios alométricos sugieren que las dosis con efecto citoprotector en humanos podrían situarse entre 1 y 3 mg/kg/día (Cardinali, 2019a, 2020, 2024). Estas dosis, aunque poco utilizadas en la práctica, han demostrado un excelente perfil de seguridad, incluso en estudios con dosis de hasta 100 mg diarios sin evidencia de toxicidad (Andersen et al., 2016; Galley et al., 2014).

En personas mayores, el uso de melatonina ha aumentado significativamente, con escasos efectos adversos reportados. Estudios observacionales en pacientes de edad avanzada que recibieron dosis elevadas (≥40 mg/día) durante períodos prolongados no mostraron alteraciones en la función hepática ni otros efectos relevantes, lo que respalda la seguridad de su uso a largo plazo (Valiensi et al., 2024).

Figura 1. Doble efecto de la melatonina en las enfermedades no transmisibles (ENT) discutido en el texto.

Conclusiones

A pesar de la abundante evidencia científica que respalda el potencial terapéutico de la melatonina en las ENT, su implementación clínica sigue siendo limitada. Factores como su bajo costo, la imposibilidad de patentarla y la falta de incentivos industriales podrían explicar esta paradoja. Resulta indispensable la realización de ensayos clínicos aleatorizados, bien diseñados y con potencia estadística adecuada, que confirmen su eficacia y seguridad en este contexto.

Dada la discrepancia entre las dosis utilizadas clínicamente y aquellas derivadas de estudios preclínicos, es necesaria una reevaluación de las pautas posológicas. Por su bajo costo, mínima toxicidad y facilidad de administración oral, la melatonina representa un candidato ideal para ser incorporado en estrategias terapéuticas combinadas orientadas a prevenir o mitigar las secuelas de las ENT.

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