Enfermedad pulmonar por Hantavirus

DEFINICIÓN

Las enfermedades por hantavirus, familia  Bunyaviridae, son zoonosis de amplia distribución mundial, producidas por distintos serotipos virales que poseen reservorios específicos en varias especies de roedores. Su espectro clínico varía entre fiebres indiferenciadas, la denominada fiebre hemorrágica con síndrome renal y el síndrome pulmonar por hantavirus.

ETIOLOGÍA

La familia Bunyaviridae, está constituida por más de 200 especies de virus animales que se agrupan en cuatro géneros principales, Bunyaviridae, Phlebovirus, Nairovirus y Hantavirus. Dentro de esta última se identifican los hantavirus. Éstos comprenden varias especies que causan enfermedad humana de carácter zoonótico o enzoótico. Los hantavirus poseen un genoma de ARN con tres segmentos que codifican la proteína de la  nucleocápside (proteína N), que es el antígeno de elección para las pruebas serológicas; dos glicoproteínas y la transcriptasa viral. A diferencia de los otros bunyavirus no son transmitidos por vectores, pero han desarrollado una coevolución estrecha y específica con distintas especies de roedores.

En la década de 1970 el Dr. Ho W. Lee descubrió el agente etiológico y lo denominó virus Hantaan, al que aisló de un roedor capturado a orillas del río homónimo (Corea del Sur). Este nombre pasó a identificar todo el género. Después se aislaron otros serotipos en distintas regiones, con reservorios definidos: Seúl, Hantaan, Dobrava y Puumala, que producen la denominada fiebre hemorrágica con síndrome renal (FHSR) en Eurasia, con características clínicas y epidemiológicas propias según el serotipo involucrado.

A diferencia de Europa y Asia, los serotipos de hantavirus reconocidos en el continente americano (Andes, Orán y otros) se relacionan con el denominado síndrome pulmonar por hantavirus (SPH).

ZOONOSIS RELACIONADAS CON LOS ROEDORES

En las últimas décadas, las zoonosis transmitidas por roedores han causado brotes pequeños o epidemias mayores y muchas de ellas se han ya establecido como enfermedades humanas. Como ejemplo, podemos citar al síndrome pulmonar por hantavirus, que ha alertado a epidemiólogos, infectólogos y sanitaristas sobre la posibilidad de introducción de agentes infecciosos desde el ámbito natural. Algunos de ellos se han transformado en enfermedades emergentes y reemergentes cuando se dan las condiciones adecuadas.

IMPORTANCIA DE LOS ROEDORES EN LA ENFERMEDAD POR HANTAVIRUS

Los Hantavirus son virus ARN, que pertenecen a la familia Bunyaviridae, género Hantavirus, y son causales de importantes enfermedades zoonóticas. Distintas especies de roedores cumplen un rol fundamental en el mantenimiento y la transmisión de estos virus. Los Hantavirus, son mantenidos en la naturaleza por una especie de roedor al cual infectan de forma crónica y asintomática con eliminación de virus por períodos prolongados de tiempo con la posibilidad manifiesta de transmisión a los seres humanos.

Los Hantavirus son un grupo de virus que se hallan genética, serológica y epidemiológicamente relacionados.  Estos virus se vinculan con dos formas diferentes de manifestaciones clínicas; la primera, caracterizada por manifestaciones hemorrágicas y disfunción renal aguda se denomina Fiebre Hemorrágica con Síndrome Renal (FHSR) descripta por primera vez en la década del ´50. La segunda forma clínica, de descripción más reciente en el tiempo, data de 1993 y se caracteriza por una enfermedad respiratoria, con alta mortalidad denominada síndrome pulmonar por Hantavirus (SPH). Todos los Hantavirus tienen como reservorio a roedores insectívoros.

El mecanismo de la infección humana a partir del reservorio (roedores) muestra evidencias de que la infección viral ocurre principalmente a partir de la inhalación de partículas virales aerosolizadas y que han sido eliminadas a través de las secreciones y/o excreciones de roedores infectados de manera persistente. Otras posibles vías de infección del ser humano, incluyen el ingreso del virus a través de las membranas mucosas o conjuntival, ingestión o pequeñas excoriaciones de la piel. En los casos de roedores domiciliarios o peridomiciliarios, la ingesta de alimentos contaminados o el contacto con fómites, también pueden ser una fuente importante de virus.

Estudios realizados en la Argentina han demostrado la existencia de transmisión interhumana del hantavirus Andes, causante del SPH. También existe la posibilidad de transmisión a través de la leche materna y de la transferencia pasiva de anticuerpos de la madre al feto, sin infección fetal.

Los Hantavirus se caracterizan entonces por producir infecciones crónicas asintomáticas en sus huéspedes naturales (roedores), con diseminación del virus en múltiples órganos. La infección en estos reservorios se asocia generalmente a los machos de mayor peso; la transmisión horizontal es el principal mecanismo de propagación y mantenimiento de la infección entre las poblaciones de roedores. Los animales infectados pueden eliminar grandes cantidades de virus infectivo a través de la saliva, la orina y las materias fecales, pudiendo de esta manera infectar a otros roedores para mantener el ciclo en la naturaleza y, eventualmente, al ser humano.

Los roedores que actúan como reservorios pertenecen a la familia Muridae, subfamilia Sigmodontinae, especies Akodon azarae para la provincia de Buenos Aires y Callomys callosus en Jujuy y Salta. La infección crónica y asintomática de los mismos determina la eliminación viral por períodos prolongados en orina, saliva y heces que contaminan el medio ambiente.

Como ya se dijo, los Hantavirus se caracterizan por no tener un artrópodo como vector y por ser primariamente virus de roedores, a pesar que se hayan comunicado otras especies de animales susceptibles a la infección. En 1993 se produce en los EE.UU un brote de una enfermedad aguda febril, seguida de insuficiencia respiratoria aguda que se asociaba con una elevada letalidad (70%). Esta insuficiencia respiratoria se presentaba en individuos previamente sanos. Posteriormente se llegó a identificar al agente causal de este nuevo síndrome (SPH) al que se identificó, en aquel momento, como virus sin nombre y cuyo reservorio es el Peromysmus maniculatus, un roedor ampliamente distribuido en América del Norte (Canadá, México y los EE.UU.). Investigaciones posteriores permitieron identificar casos que habían ocurrido previamente a 1993. En América del Sur, varios países han confirmado casos de SPH: Brasil, Paraguay, Uruguay, Chile. Bolivia y Argentina. Los virus que causan el SPH varían según la región considerada. En Argentina se han identificado los virus Andes, Araraquara, Bermejo, Juquitiba, Lechiguanas, Laguna Negra, Maciel y Orán.  La actividad de los Hantavirus se conoce desde la década de 1980. En roedores silvestres se habían identificado antígenos y anticuerpos contra Hantavirus. En nuestro país, se han establecido 3 áreas endémicas para el SPH, central, norte y sur, que abarcan 8 provincias: Salta (región de Orán) y Jujuy (zona norte), Santa Fe, Córdoba, Buenos Aires (zona central), Río Negro, Chubut y Neuquén (zona sur). El primer caso confirmado en nuestro país data del año 1987, pero hay evidencias sobre todo en la zona norte de casos con presentación clínica compatible con SPH previos a la década de 1980. El reconocimiento de la enfermedad ha sido más rápido en aquellos lugares que han padecido brotes o donde los casos han aparecido en conglomerados. Considerando las especies de roedores prevalentes en las Américas, la forma clínica de presentación que predomina es como SPH.

La enfermedad predomina en adultos jóvenes de sexo masculino, debido a las actividades de mayor riesgo de este grupo (tareas rurales diversas). En la República Argentina, a diferencia de otros países, la enfermedad también se produjo en niños y además, se demostró la transmisión interhumana del virus Andes. Esta situación ha sido aceptada debido a las evidencias epidemiológicas y los estudios moleculares que fueron irrefutables y pudo excluirse la exposición a roedores. Sin embargo, la forma habitual de contagio de la mayoría de los casos de SPH en la Argentina y en las Américas es a través de aerosoles que contienen virus eliminados por los reservorios en diferentes fluidos biológicos como orina, heces y saliva. Otra vía de infección probable es la contaminación directa de heridas o excoriaciones de la piel, o de las  mucosas (conjuntiva). Todos estos mecanismos podrían estar involucrados en la transmisión interhumana. Las secreciones respiratorias y otros fluidos corporales humanos deben ser considerados como potencialmente peligrosos en aquellos casos de atención de pacientes con SPH. Para ellos deben adoptarse las medidas universales de bioseguridad. La ingesta de alimentos contaminados no es un mecanismo eficaz de transmisión ya que el pH gástrico inactiva el virus. El agua no favorece la supervivencia de los serotipos que causan el SPH.

SINDROME PULMONAR POR HANTAVIRUS

FISIOPATOLOGIA Y CLINICA DEL SINDROME PULMONAR POR HANTAVIRUS     

Luego de un período de incubación variable, de algunos días a 2 meses (promedio 2 semanas), la replicación viral se cumple en los linfáticos del aparato respiratorio desde donde se produce la diseminación linfohemática. El inicio de la sintomatología coincide con la viremia que es de corta duración (4-6 días). Se encuentran abundantes partículas virales en las células endoteliales de los pulmones, bazo y en menor medida en los riñones, ganglios linfáticos, hígado y otros tejidos. Los pulmones son los órganos blanco de la diseminación viral; sin embargo, pese a la presencia de abundantes partículas virales no se detectan lesiones histopatológicas importantes. Es en el parénquima pulmonar donde se produce una importante extravasación capilar (fenómeno de escape capilar), por el cual importantes cantidades de líquido plasmático pasan al intersticio pulmonar, a los alvéolos y al espacio pleural. La consecuencia de este fenómeno es la insuficiencia respiratoria de instalación rápida, seguida de shock hipovolémico. La extravasación capilar pulmonar es un fenómeno localizado en el aparato respiratorio de las personas infectadas y permite distinguir al SPH de otras enfermedades como el dengue con shock y de la FHSR, donde, de instalarse, la pérdida capilar adquiere carácter sistémico.

Los mecanismos patogénicos e inmunológicos que se observan a nivel pulmonar son similares a los que se observan en el síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) debido a otras causas. Los pacientes con SDRA tienen elevados niveles de citoquinas tanto a nivel del parénquima pulmonar como en el líquido que se obtiene del lavado broncoalveolar. La presencia de linfocitos T, CD4 + y CD8+ y de monocitos, en ausencia de daño histológico, indicaría la patogenia inmune antes señalada. En el SDRA de otras etiologías se produce una intensa respuesta inflamatoria con aflujo de leucocitos neutrófilos, formación de membranas hialinas, alveolitis con necrosis celular activación de neumonocitos, todo lo cual no se observa en el SPH y marca una diferencia neta en la histopatología.

Es importante recalcar el carácter localizado de la pérdida capilar, la ausencia de lesiones en otros parénquimas y, especialmente, la ausencia de manifestaciones hemorrágicas y signos de coagulación intravascular diseminada (CID) que suelen observarse en otras fiebres hemorrágicas y en la sepsis. Las lesiones renales se deben a la acción propia del virus como sucede con los serotipos que causan el FHSR y los efectos de la hipovolemia con la disminución del flujo plasmático renal. La agresión hepática tampoco tiene la magnitud que se observa en otras virosis.

En la patogenia del SPH, el hecho más significativo y que permite comprender la evolución clínica, es el carácter autolimitado de los eventos fisiopatogénicos. La gravedad de la insuficiencia respiratoria depende del grado de escape de líquidos y esto a su vez de la carga viral pulmonar y de la magnitud de la respuesta inmunológica (secreción de citoquinas y de factor de necrosis tumoral). La progresión de los eventos fisiopatogénicos es rápida, pasando el enfermo en pocas horas al distrés respiratorio. Una vez que cesan los mecanismos del escape, si el paciente supera la etapa del edema pulmonar, el restablecimiento también es rápido. Los anticuerpos de tipo IgM e IgG aparecen en los primeros días de la enfermedad. La dinámica de la respuesta inmune humoral es la habitual de las infecciones autolimitadas sin pasaje a la cronicidad. La Ig que persiste es la IgG, pero puede detectarse IgM hasta 4 o 5 meses después del cuadro agudo. En todos los enfermos, la respuesta inmune mediada por anticuerpos es constante. Por lo tanto, la serología se convierte en una valiosa herramienta de diagnóstico temprano.

HALLAZGOS ANATOMOPATOLOGICOS         

Como ya fue comentado, no existe daño histopatológico de efecto citopatogénico en el tejido pulmonar; los pulmones se encuentran edematosos con abundante líquido intersticial, en los alvéolos y el espacio pleural. El volumen de líquido extravasado incluyendo el del derrame pleural puede ser de varios litros, lo que explica la hipovolemia. Dado que la extravasación capilar no involucra elementos celulares de la sangre, se produce un aumento del hematocrito por hemoconcentración. El líquido extravasado es similar al plasma. La relación entre el contenido de proteínas del aspirado traqueal en el paciente intubado con el del plasma es un método rápido y sencillo que permite diferenciar el edema de causa hemodinámica del producido en el SPH. Un cociente > a 0,7 indica pérdida capilar y < a 0,5 causa hemodinámica. En las formas menos severas, el edema es solamente intersticial y se condice con el hallazgo de imágenes de compromiso del intersticio, sin  ocupación del espacio alveolar. Clínicamente corresponde a una disociación clínico-radiológica. Pero aún en estos casos que se limitan al edema intersticial, el intercambio de gases está severamente comprometido con hipoxemia. Las células endoteliales no muestran el efecto citopático viral pero por técnicas de IHQ se detectan partículas virales en su interior. Tampoco se observa compromiso del epitelio alveolar. No se halla líquido extravasado en pericardio, peritoneo y no hay signos de vasculitis ni de CID. El consumo in situ de plaquetas puede explicar la trombocitopenia. No se palpa el bazo ni el hígado (no hay visceromegalias abdominales) pero se detectan partículas virales en ganglios linfáticos, hígado y bazo. No se observa compromiso cardíaco que explique el grave compromiso hemodinámico, aún en aquellas autopsias en que se observó infiltrado miocárdico. El cuadro hemodinámico corresponde al del shock hipovolémico.

MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA ENFERMEDAD PULMONAR POR HANTAVIRUS

El período de incubación es variable, desde pocos días hasta dos meses, con un promedio de 2 semanas. Los casos demostrados de transmisión interhumana tuvieron una incubación de alrededor de un mes. La enfermedad muestra un desarrollo en dos fases diferentes; la primera denominada prodrómica o de tipo gripal que dura de 3 a 8 días. La segunda está caracterizada por la insuficiencia respiratoria con falla hemodinámica, con una letalidad promedio del 50%. Las manifestaciones más frecuentes de la fase prodrómica son la hipertermia y las mialgias generalizadas de grandes grupos musculares (cintura escapular y pelviana, dorsalgia), sin compromiso de las articulaciones. El comienzo es agudo, con temperatura > de 38,5°C y escalofríos. Puede comenzar con febrícula y astenia. Por lo general no hay cefalea ni fotofobia, lo que permite descartar el compromiso meníngeo. No hay hiperemia conjuntival ni exantema; esto permite el diagnóstico diferencial con otros síndromes febriles agudos como leptospirosis, dengue, fiebre amarilla y otras fiebres hemorrágicas. En esta etapa son comunes las manifestaciones digestivas: dolor abdominal, náuseas y vómitos, no constatándose en esta etapa compromiso de las VAS. Este dato negativo es muy importante para diferenciar el SPH de cuadros agudos respiratorios graves causados por virus influenza y parainfluenza, adenovirus, virus sincicial respiratorio y coronavirus (COVID19).

Los pacientes en esta etapa no tienen tos ni disnea y, en general se los diagnostica como cuadro gripal; en muchos casos no hay consulta médica y el paciente se automedica con antitérmicos.

Luego de 3 a 14 días el cuadro clínico progresa rápidamente (en pocas horas) y el paciente ingresa en insuficiencia respiratoria (la llamada fase cardiopulmonar). Las alteraciones respiratorias tienen un amplio rango que va de la disnea leve a la insuficiencia respiratoria aguda. El aumento de la frecuencia respiratoria es un marcador sensible del inicio del edema pulmonar Se caracteriza en la mayoría de los casos por presentar disnea progresiva con taquipnea, tos al comienzo irritativa y luego productiva por el líquido extravasado a los alvéolos, con persistencia de la temperatura. Los signos de hipoxemia pueden estar presentes antes de que aparezcan anormalidades radiológicas o cambios en la auscultación pulmonar. La radiografía de tórax ya puede mostrar compromiso intersticial. Cuando el edema progresa a los alvéolos, el patrón radiológico se modifica y pasa a ser mixto (intersticio-alveolar), es difuso, ocupa ambos pulmones y se auscultan rales crepitantes. Todo lo señalado se asocia con mal pronóstico. El derrame pleural es constante y, de acuerdo con su magnitud, puede ser detectado por el examen clínico, radiológico, tomográfico o bien puede ser un hallazgo de la autopsia. El edema pulmonar es no cardiogénico, como lo indican las presiones capilares pulmonares normales y el tamaño normal del corazón en la radiografía de tórax.

El SPH cumple con los criterios de diagnóstico del SDRA: lesión primaria de los pulmones que se establece en forma aguda con infiltrados difusos y bilaterales, alteración grave en el intercambio gaseoso y marcada afectación de la mecánica respiratoria. Por la evolución corresponde a los SDRA de recuperación rápida, cuando esta se produce.

La hipotensión, oliguria y la taquicardia son consecuencias de la hipovolemia. En horas pueden aparecer complicaciones miocárdicas, arritmias, e hipotensión refractaria al tratamiento, aún en casos en que se haya logrado mejorar la hipoxia. El líquido extravasado que se obtiene por aspiración no es purulento ni hemorrágico; tampoco contiene células inflamatorias.

Los hallazgos de laboratorio característicos incluyen: leucocitosis con neutrofilia y desviación a la izquierda, linfopenia relativa, plaquetopenia (constante) < de 150 000/mm³ y aumento del hematocrito por hemoconcentración. La disminución de las plaquetas es la primera anormalidad detectada en sangre periférica. Precede en 2-3 días al comienzo del edema pulmonar. Característicamente y, al igual que en otras virosis, aparecen en sangre periférica, linfocitos atípicos. La VSG se encuentra moderadamente aumentada (40 a 60 mm 1er hora) con prolongación del KPTT. Puede haber discreta elevación de transaminasas La elevación de la LDH es constante; la urea y creatinina se elevan de forma discreta, aunque algunos pacientes pueden entrar en insuficiencia renal por hipovolemia. Finalmente aparece acidosis metabólica con hiperlactacidemia refractarias al tratamiento de sostén.

El tratamiento consiste en manejar adecuadamente la hipoxia y la administración de líquidos; cuando esto ocurre y el paciente responde, la recuperación ocurre en pocos días. La administración de oxígeno por lo general requiere de asistencia respiratoria mecánica, reducir el ingreso de líquidos a valores mínimos para no incrementar el edema pulmonar y mejorar la función hemodinámica con inotrópicos. La resolución radiológica sigue la misma evolución. Recién al cesar la pérdida capilar se puede iniciar la reposición con expansores plasmáticos.  La letalidad global es del 10%; en el otro extremo, un 50% de los pacientes fallece en shock hipovolémico refractario a las medidas terapéuticas. Pueden mediar complicaciones propias de pacientes internados en UTI (infecciones intranosocomiales).

En conclusión, el SPH debe considerarse como una neumonía grave de la comunidad con las características del SDRA; los hallazgos del laboratorio, hematocrito elevado, leucocitosis con neutrofilia, plaquetopenia y linfocitos atípicos junto con la epidemiología ayudan al diagnóstico diferencial con otras neumonías graves de la comunidad o extrahospitalarias.

Diagnóstico

Epidemiológico:

1. Residencia (urbana, suburbana, rural)
2. Características de la vivienda
3. Actividad laboral
4. Riesgo de exposición a roedores (domiciliarios o peridomiciliarios)
5. Presentación de otros casos en la misma área

Clínico:

1. Cuadro clínico descripto
2. Hematocrito aumentado por hemoconcentración
3. Leucocitosis con neutrofilia
4. Linfocitos atípicos (inmunocitos/inmunoblastos)
5. Trombocitopenia (constante)
6. LDH aumentada (constante)
7. Hiponatremia
8. Prolongación del KPTT
9. Proteinuria y hematuria microscópica en algunos casos

Serología:

1. IgM específica por ELISA (de certeza) que utiliza como antígeno al serotipo Andes, tiene valor diagnóstico. En los pacientes en quienes sólo se detecta IgG debe demostrarse seroconversión en muestras pareadas, debido a la posible reactividad cruzada con otros hantavirus o a la presencia de anticuerpos por infección previa no reconocida. Ambas eventualidades son poco frecuentes.
2. IgM e IgG (+) en primera muestra > 90% de casos
3. PCR positiva para ARN de hantavirus en secreciones broncopulmonares o tejidos

Diagnóstico diferencial:

Influenza
COVID19
Neumonía grave de la comunidad
Leptospirosis
FHA
Dengue
Sepsis
Infección aguda por Parvovirrus B19

Profilaxis

La prevención se basa en evitar el contacto con excretas de roedores. Los ambientes cerrados, donde se sospeche que hay circulación de esos animales, deben ser aireados y los pisos, y otros lugares, lavados con soluciones de agua e hipoclorito de sodio. Para entrar en estos sitios debe utilizarse barbijo, lentes y ropa adecuada. La eliminación de los residuos, la protección de los alimentos y evitar que los roedores convivan en el peridomicilio son medidas muy importantes para la prevención de las enfermedades donde se involucran estos reservorios. La atención del enfermo con SPH requiere respeto por las normas universales de bioseguridad,  recomendación para la atención de toda neumonía grave de la comunidad. Hasta el presente no se dispone de vacuna para esta enfermedad.

Conclusión

Neumonía bilateral de la comunidad precedida de fase gripal prodrómica  (leucocitosis y/o neutrofilia y/o inmunocitos) y trombocitopenia, con antecedentes epidemiológicos de posible contacto con roedores = pensar en SPH

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